Description du produit Poids moléculaire : 448,95 AZD3463 est un nouvel inhibiteur d'ALK biodisponible par voie orale avec un Ki de 0,75 nM, qui inhibe également l'IGF1R avec une puissance équivalente.
Activité biologique L'AZD3463 est puissant dans les modèles précliniques axés sur l'ALK et dans une variété de modèles résistants au crizotinib. L'AZD3463 inhibe l'ALK dans les cellules, comme le démontre sa capacité à diminuer l'autophosphorylation de l'ALK dans les lignées cellulaires tumorales contenant des fusions ALK, notamment DEL (ALCL NPM-ALK), H3122 (NSCLC EML4-ALK) et H2228 (NSCLC EML4-ALK). L'inhibition d'ALK est associée à des perturbations de la signalisation en aval, y compris les voies ERK, AKT et STAT3, conduisant à une inhibition préférentielle de la prolifération dans les lignées cellulaires contenant la fusion ALK in vitro.
AZD3463 conserve une bonne activité contre un certain nombre de mutations résistantes au crizotinib cliniquement pertinentes, y compris le mutant gardien L1196M où une puissance équivalente à l'ALK de type sauvage est observée in vitro et in vivo dans les lignées cellulaires EML4-ALK contenant BAF3. Pour évaluer davantage la capacité potentielle de l'AZD3463 à surmonter des mécanismes de résistance supplémentaires, l'activité antiproliférative est évaluée dans plusieurs lignées cellulaires résistantes au crizotinib indépendamment dérivées in vitro de cellules H3122 ainsi que dans un modèle de rechute de crizotinib dérivé d'un patient.
Ces lignées cellulaires résistantes contiennent de multiples mécanismes de résistance, notamment le gardien L1196M et les mutations T115Ins, l'amplification ALK et/ou les pilotes secondaires, notamment l'EGFR et l'IGF1R. AZD3463 conserve la puissance antiproliférative dans 4 fois des cellules parentales H3122 pour 10 de 12 de ces modèles de résistance acquise in vitro. AZD3463 démontre également la capacité d'inhiber de manière dose-dépendante le pALK dans les tumeurs de xénogreffe in vivo entraînant une stase (H3122) ou une régression (DEL, H2228).

Groupes de Produits : Protéine Tyrosine Kinase > Inhibiteur ALK