Chine LY2811376 1194044-20-6 Fabricants

LY2811376 1194044-20-6

Informations de base

Description du produit .cp_wz table {border-top : 1px solide #ccc;border-left:1px solide #ccc ; } .cp_wz table td{border-right : 1px solide #ccc ; border-bottom : 1px solide #ccc ; remplissage : 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right : 1px solid #ccc;border-bottom : 1px solid #ccc ; rembourrage : 5px 0px 0px 5px;}
Poids moléculaire : 320,36 LY2811376 est le premier inhibiteur de la β-sécrétase non peptidique (BACE1) disponible par voie orale avec une CI50 de 239 nM-249 nM, qui agit pour diminuer la sécrétion d'Aβ avec une CE50 de 300 nM , s'est avéré avoir une sélectivité 10 fois supérieure à BACE1 par rapport à BACE2, et une inhibition plus de 50 fois supérieure à d'autres protéases aspartiques, notamment la cathepsine D, la pepsine ou la rénine. Phase 1.
LY2811376 démontre une inhibition dépendante de la concentration de hBACE1 avec une CI50 de 239 et 249 nM contre un petit peptide synthétique ou un substrat protéique chimérique plus grand, respectivement. Le traitement au LY2811376 produit une diminution dépendante de la concentration de la sécrétion d'Aβ dans les cellules HEK293 surexprimant l'APP. LY2811376 inhibe la sécrétion d'Aβ avec une CE50 d'environ 100 nM dans des cultures neuronales primaires de souris transgéniques PDAPP. L'administration de LY2811376 (doses de 10, 30 et 100 mg/kg) entraîne des réductions significatives et dépendantes de la dose de Aβ, ainsi que de sAPPβ et C99, les produits de clivage proximaux de la protéolyse de l'APP par BACE1 dans le modèle murin APPV717F de la pathologie Aβ. Après traitement avec LY2811376 (5 mg/kg), des réductions de l'Aβ1-x sont observées dans le plasma, avec une réduction maximale de 85 % observée de 4 à 12 h après l'administration chez les chiens beagle. Protocole (uniquement pour référence) Dosage de la kinase : [2]

Determination of enzymatic efﬁciency	The stock solution for each FRET peptide substrate is prepared at 30 mM in dimethylsulfoxide (DMSO). The huBACE1:Fc muBACE1:Fc preparation is concentrated through YM10 Centricon. to a ﬁnal concentration of at least 7 mg/mL. The optimal enzyme concentration for each FRET peptide substrate is determined individually at 30μM FRET peptide substrate in 50 mM ammonium acetate, pH 4.6, 1 mg/mL BSA and 1 mM Triton X-100. The enzymatic efﬁciency (kcat /Km) of either of the BACE1 orthologs toward individual FRET peptide substrates at 15, 30 and 100μM is determined under the optimal conditions for each substrate. The progress of the reaction is monitored by measuring an increase of the emission signal at 420 nm with excitation wavelength set at 320 nm, using a GEMINI ﬂuorescence plate reader. Amino acid conjugated aminobenzoate is used to convert the emission signal in the relative ﬂuorescence units into the molar concentration of product generated in the reaction mixture. The initial phase of the timedependence curve is ﬁtted with a linear function whose slope is used to calculate the initial rate for huBACE1:Fc toward each peptide substrate. The kcat /Km values are calculated from the linear dependence of the initial rate on the concentration of each peptide.

Determination of enzymatic efﬁciency

The stock solution for each FRET peptide substrate is prepared at 30 mM in dimethylsulfoxide (DMSO). The huBACE1:Fc muBACE1:Fc preparation is concentrated through YM10 Centricon. to a ﬁnal concentration of at least 7 mg/mL. The optimal enzyme concentration for each FRET peptide substrate is determined individually at 30μM FRET peptide substrate in 50 mM ammonium acetate, pH 4.6, 1 mg/mL BSA and 1 mM Triton X-100. The enzymatic efﬁciency (kcat /Km) of either of the BACE1 orthologs toward individual FRET peptide substrates at 15, 30 and 100μM is determined under the optimal conditions for each substrate. The progress of the reaction is monitored by measuring an increase of the emission signal at 420 nm with excitation wavelength set at 320 nm, using a GEMINI ﬂuorescence plate reader. Amino acid conjugated aminobenzoate is used to convert the emission signal in the relative ﬂuorescence units into the molar concentration of product generated in the reaction mixture. The initial phase of the timedependence curve is ﬁtted with a linear function whose slope is used to calculate the initial rate for huBACE1:Fc toward each peptide substrate. The kcat /Km values are calculated from the linear dependence of the initial rate on the concentration of each peptide.

Dosage cellulaire : [1]

Cell lines	APP-overexpressing HEK293.
Concentrations	~ 100 μM
Incubation Time	48–72 hours
Method	The cytotoxicity in the HEK293Swe cell model is assessed using a CellTiter 96 Aqueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay.

Conversion de différents animaux modèles sur la base de la BSA (valeur basée sur les données des lignes directrices provisoires de la FDA)

Species	Baboon	Dog	Monkey	Rabbit	Guinea pig	Rat	Hamster	Mouse
Weight (kg)	12	10	3	1.8	0.4	0.15	0.08	0.02
Body Surface Area (m2)	0.6	0.5	0.24	0.15	0.05	0.025	0.02	0.007
Km factor	20	20	12	12	8	6	5	3

Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by	Animal B Km
	Animal A Km

Par exemple, pour modifier la dose de resvératrol utilisée pour une souris (22,4 mg/kg) à une dose basée sur la BSA pour un rat, multiplier 22,4 mg/kg par le facteur Km pour une souris puis diviser par le facteur Km pour un rat. Ce calcul donne une dose équivalente chez le rat pour le resvératrol de 11,2 mg/kg.

Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) ×	mouse Km(3)	= 11.2 mg/kg
	rat Km(6)

Informations chimiques

Molecular Weight (MW)	320.36
Formula	C15H14F2N4S
CAS No.	1194044-20-6

Storage	3 years -20℃Powder
Storage	6 months-80℃in solvent (DMSO, water, etc.)
Synonyms

Solubility (25°C) *	In vitro	DMSO	16 mg/mL (49.94 mM)
		Water	<1 mg/mL (
		Ethanol	64 mg/mL (199.77 mM)
	In vivo	30% PEG400/0.5% Tween80/5% propylene glycol	30 mg/mL