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TW-37 877877-35-5

Informations de base

Description du produit .cp_wz table {border-top : 1px solide #ccc;border-left:1px solide #ccc ; } .cp_wz table td{border-right : 1px solide #ccc ; border-bottom : 1px solide #ccc ; remplissage : 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right : 1px solid #ccc;border-bottom : 1px solid #ccc ; rembourrage : 5px 0px 0px 5px ;}
Poids moléculaire :
573,7 TW-37 est un nouvel inhibiteur non peptidique des recombinants Bcl-2, Bcl-xL et Mcl-1 avec un Ki de 0,29 M, 1,11 M et 0,26 M, respectivement .
L'activité biologique TW-37 cible le sillon de liaison de BH3 dans Bcl-2 où les protéines pro-apoptotiques Bcl-2 se lient, et montre une affinité et une sélectivité plus élevées pour Bcl-2 et Mcl-1 par rapport à Bcl-xL avec des valeurs Ki de 0,29 M , 0,26 µM et 1,11 µM, respectivement. In vitro, TW-37 montre un effet anti-prolifératif et pro-apoptotique significatif dans une lignée cellulaire de lymphome WSU-DLCL2 chimiorésistant de novo et des cellules primaires obtenues à partir d'un patient atteint de lymphome sans effets sur les lymphocytes normaux du sang périphérique. Le TW-37 présente l'effet inhibiteur à la fois sur la croissance cellulaire et la mort cellulaire dans les cellules endothéliales avec une CI50 d'environ 1,8 M sans effet sur les fibroblastes exposés à la même plage de concentration que les cellules endothéliales. En outre, TW37 montre également les effets anti-prolifération dans les lignées cellulaires tumorales MCF-7, LNCaP et SLK avec une plage de concentration identique ou inférieure à celles requises pour inhiber la croissance des cellules endothéliales. TW-37 montre une dose maximale tolérée (DMT) de 40 mg/kg pour trois injections iv chez des souris immunodéficientes combinées sévères (SCID) lorsqu'il est administré seul, et améliore l'effet inhibiteur de tumeur du régime cyclophosphamide-doxorubicine-vincristine-prednisone (CHOP). TW-37, administré par iv produit l'effet antiangiogénique en diminuant la densité des microvaisseaux humains fonctionnels dans le modèle murin immunodéficient combiné sévère de l'angiogenèse humaine. La combinaison d'inhibiteurs de TW-37 et de MEK bloque de manière synergique la croissance des cellules de mélanome chez la souris par une réduction significative du volume tumoral et de la masse tumorale. Protocole (uniquement pour référence) Dosage de la kinase : [1]

Fluorescence polarization-based binding assay for recombinant Bcl-2, Bcl-XL, and Mcl-1 protein	For this assay, the 21-residue BH3 peptide QEDIIRNIARHLAQVGDSMDR derived from Bid labeled with 6-carboxyfluorescein succinimidyl ester (FAM-Bid) and recombinant proteins derived from human Bcl-2,Bcl-X L,and Mcl-1 are employed. It is determined that FAM-Bid has a Ki of 11 nM to Bcl-2 protein,25 nM to Bcl-XL protein,and 5.7 nM to Mcl-1 protein. The competitive binding assay for Bcl-XL is same as that for Bcl-2 with the following exceptions: 30 nM Bcl-XL protein and 2.5 nM FAM-Bid peptide in the following assay buffer [50 mM Tris-Bis (pH 7.4) and 0.01% bovine gamma-globulin].

Fluorescence polarization-based binding assay for recombinant Bcl-2, Bcl-XL, and Mcl-1 protein

For this assay, the 21-residue BH3 peptide QEDIIRNIARHLAQVGDSMDR derived from Bid labeled with 6-carboxyfluorescein succinimidyl ester (FAM-Bid) and recombinant proteins derived from human Bcl-2,Bcl-X L,and Mcl-1 are employed. It is determined that FAM-Bid has a Ki of 11 nM to Bcl-2 protein,25 nM to Bcl-XL protein,and 5.7 nM to Mcl-1 protein. The competitive binding assay for Bcl-XL is same as that for Bcl-2 with the following exceptions: 30 nM Bcl-XL protein and 2.5 nM FAM-Bid peptide in the following assay buffer [50 mM Tris-Bis (pH 7.4) and 0.01% bovine gamma-globulin].

Dosage cellulaire : [2]

Cell lines	HDMECs
Concentrations	0 - 100 μM
Incubation Time	96 hours
Method	The sulforhodamine B (SRB) cytotoxicity assay is used as described. Briefly, optimal cell density for cytotoxicity assay is determined by growth curve analysis. HDMECs are seeded in a 96-well plate and allowed to adhere overnight. Drug or control is diluted in EGM2-MV and layered onto cells, which are allowed to incubate for times as indicated in the figures. Alternatively, HDMECs are coincubated with TW37 and 0 to 100 ng/mL recombinant human VEGF (rhVEGF)165 or 0 to 100 ng/mL recombinant human CXCL8. Cells are fixed on the plates by addition of cold trichloroacetic acid (10% final concentration) and incubation for 1 hour at 4 °C. Cellular protein is stained by addition of 0.4% SRB in 1% acetic acid and incubation at room temperature for 30 minutes. Unbound SRB is removed by washing with 1% acetic acid and the plates are air dried. Bound SRB is resolubilized in 10 mM unbuffered Tris-base and absorbance is determined on a microplate reader at 560 nm. Test results are normalized against initial plating density and drug-free controls. Data are obtained from triplicate wells per condition and are representative of at least three independent experiments

Étude animale : [3]

Animal Models	Athymic NCr-nu/nu mice bearing SK-Mel-147 melanoma xenografts
Formulation	TW-37 is resuspended in 1:1 Tween 80/ethanol (diluted 10-fold in 0.9% saline before use).
Dosages	~40 mg/kg
Administration	Administered via i.v. or i.p.
Solubility	30% propylene glycol, 5% Tween 80, 65% D5W, 30 mg/mL
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.

Conversion de différents animaux modèles sur la base de la BSA (valeur basée sur les données des lignes directrices provisoires de la FDA)

Species	Baboon	Dog	Monkey	Rabbit	Guinea pig	Rat	Hamster	Mouse
Weight (kg)	12	10	3	1.8	0.4	0.15	0.08	0.02
Body Surface Area (m2)	0.6	0.5	0.24	0.15	0.05	0.025	0.02	0.007
Km factor	20	20	12	12	8	6	5	3

Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by	Animal B Km
	Animal A Km

Par exemple, pour modifier la dose de resvératrol utilisée pour une souris (22,4 mg/kg) à une dose basée sur la BSA pour un rat, multiplier 22,4 mg/kg par le facteur Km pour une souris puis diviser par le facteur Km pour un rat. Ce calcul donne une dose équivalente chez le rat pour le resvératrol de 11,2 mg/kg.

Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) ×	mouse Km(3)	= 11.2 mg/kg
	rat Km(6)

Informations chimiques

Molecular Weight (MW)	573.7
Formula	C33H35NO6S
CAS No.	877877-35-5

Storage	3 years -20℃Powder
Storage	6 months-80℃in solvent (DMSO, water, etc.)
Synonyms

Solubility (25°C) *	In vitro	DMSO	115 mg/mL (200.45 mM)
		Water	<1 mg/mL (
		Ethanol	4 mg/mL (6.97 mM)
	In vivo	30% propylene glycol, 5% Tween 80, 65% D5W	30 mg/mL
* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble. * Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.