Description du produit .cp_wz table {border-top : 1px solide #ccc;border-left:1px solide #ccc ; } .cp_wz table td{border-right : 1px solide #ccc ; border-bottom : 1px solide #ccc ; remplissage : 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right : 1px solid #ccc;border-bottom : 1px solid #ccc ; rembourrage : 5px 0px 0px 5px ;}
Poids moléculaire :
447,51 L'amuvatinib (MP-470) est un inhibiteur puissant et multi-cible de c-Kit, PDGFRα et Flt3 avec une IC50 de 10 nM, 40 nM et 81 nM, respectivement. Phase 2.
Activité biologique Le chlorhydrate de MP-470 inhibe également plusieurs mutants de c-Kit, notamment c-KitD816V, c-KitD816H, c-KitV560G et c-KitV654A, ainsi qu'un mutant Flt3 (Flt3D835Y) et deux mutants PDGFRα (PDGFRαV561D et PDGFRαD842V), avec une CI50 de 10 nM à 8,4 µM. Le MP-470 inhibe puissamment la prolifération des cellules OVCAR-3, A549, NCI-H647, DMS-153 et DMS-114, avec une CI50 de 0,9 M à 7,86 M. Le MP-470 inhibe également c-Kit et PDGFRα, avec des valeurs IC50 de 31 M et 27 M, respectivement. MP-470 démontre une cytotoxicité puissante contre les cellules MiaPaCa-2, PANC-1 et GIST882, avec une CI50 de 1,6 M à 3,0 M. Le MP-470 se lie et inhibe également plusieurs mutants c-Kit, notamment c-KitK642E, c-KitD816V et c-KitK642E/D816V. Dans les cellules MDA-MB-231, MP-470 (1 M) inhibe la phosphorylation de la tyrosine de l'AXL. Dans les cellules LNCaP et PC-3, mais pas dans les cellules DU145, le MP-470 présente une cytotoxicité avec une CI50 de 4 M et 8 M, respectivement, et induit l'apoptose à 10 M. Dans les cellules LNCaP, MP-470 (10 M) provoque l'arrêt G1 et diminue la phosphorylation d'Akt et ERK1/2. Dans les cellules SF767, le MP-470 (10 M) inhibe la phosphorylation de c-Met et sensibilise les cellules aux radiations. En combinaison avec le rayonnement, le MP-470 (10 M) inhibe l'activité de la glycogène synthase kinase (GSK)3β, induit l'apoptose et perturbe la réparation des cassures de l'ADNdb probablement par suppression de Rad51. Dans des modèles de xénogreffe de souris de cellules HT-29, A549 et SB-CL2, le MP-470 (10 mg/kg–75 mg/kg via ip ou 50 mg/kg–200 mg/kg via po) inhibe la croissance tumorale. Chez les souris porteuses d'une xénogreffe LNCaP, le MP-470 (20 mg/kg) associé à l'erlotinib induit de manière significative l'inhibition de la croissance tumorale (TGI).
Test d'inhibition de la kinase de c-Kit et PDGFRα Pour tester l'activité inhibitrice contre c-Kit et PDGFRα, les enzymes sont incubées avec des concentrations variables de MP-470 et de γ-32P-ATP radiomarqué. Après 30 min, les mélanges réactionnels sont électrophorés sur gel d'acrylamide et l'autophosphorylation, quantifiée par la quantité de radioactivité incorporée dans l'enzyme, est dosée. Méthode Les cellules sont ensemencées à une densité de 2 × 103 à 1 × 104 cellules par puits dans 100 L de milieu au jour 0 dans des plaques de microtitration Falcon à 96 puits. Au jour 1, dix L de dilutions en série de MP-470 sont ajoutés aux plaques en quatre exemplaires. Après 4 jours d'incubation, les cellules sont fixées avec une solution d'acide trichloracétique à 10 %. Par la suite, ils sont marqués avec 0,04 % de Sulforhodamine B (SRB) dans 1 % d'acide acétique. Après plusieurs lavages pour éliminer l'excès de colorant, 100 L de solution de Tris 50 mM sont ajoutés dans chaque puits afin de dissoudre le colorant. L'absorbance de chaque puits est lue sur un lecteur de plaques à 570 nm. Les dates sont exprimées en pourcentage de survie du contrôle calculé à partir de l'absorbance corrigée de l'absorbance de fond. Le pourcentage de cellules survivantes est déterminé en divisant les valeurs d'absorbance moyennes de l'anticorps monoclonal par les valeurs d'absorbance moyennes du contrôle et en multipliant par 100.

Groupes de Produits : Protéine Tyrosine Kinase > Inhibiteur de c-Kit