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TAK-285 871026-44-7

Informations de base

Description du produit .cp_wz table {border-top : 1px solide #ccc;border-left:1px solide #ccc ; } .cp_wz table td{border-right : 1px solide #ccc ; border-bottom : 1px solide #ccc ; remplissage : 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right : 1px solid #ccc;border-bottom : 1px solid #ccc ; rembourrage : 5px 0px 0px 5px;}
Poids moléculaire :
547,96 TAK-285 est un nouvel inhibiteur double HER2 et EGFR (HER1) avec IC50 de 17 nM et 23 nM, sélectivité >10 fois pour HER1/2 que HER4 , moins puissant pour MEK1/5, c-Met, Aurora B, Lck, CSK etc. Phase 1.
Activité biologique Parmi les 34 kinases testées, TAK-285 n'inhibe significativement HER4 avec IC50 de 260 nM, inhibe légèrement MEK1, MEK5, c-Met, Aurora B, Lck, CSK et Lyn B avec IC50 de 1,1 M, 5,7 M, 4,2 M, 1,7 M, 2,4 M, 4,7 M et 5,2 M, respectivement, et ne présente aucune activité contre d'autres kinases avec IC50 de > 10 M. TAK-285 montre une activité inhibitrice de croissance significative contre les cellules BT-474 (lignée cellulaire de cancer du sein humain surexprimant HER2) avec une GI50 de 17 nM.
Comparé au SYR127063, un puissant inhibiteur de HER2, le TAK-285 affiche une puissance in vitro similaire contre HER2 et EGFR. Par rapport aux domaines cytoplasmiques complets des protéines de type sauvage, les mutations et les limites raccourcies utilisées pour la détermination de la structure de HER2-KD et EGFR-KD ne modifient pas significativement l'activité inhibitrice (IC50) de TAK-285. TAK-285 se lie à la conformation inactive de l'EGFR et présente un mode de liaison similaire avec le lapatinib dans le site actif. La biodisponibilité orale du TAK-285 est de 97,7 % chez le rat et de 72,2 % chez la souris à la dose de 50 mg/kg. L'administration orale de TAK-285 à 100 mg/kg deux fois par jour pendant 14 jours affiche une efficacité antitumorale significative dans le modèle murin de xénogreffe de tumeur BT-474 surexprimant HER2 avec un rapport tumeur/témoin (T/C) de 29 %, sans affecter le poids corporel . Semblable au modèle BT-474, le TAK-285 présente une inhibition de la croissance tumorale dose-dépendante des xénogreffes 4-1ST (tumeur du cancer gastrique humain surexprimant HER2) chez la souris, avec un T/C de 44 % et de 11 % à des doses de 50 mg /kg et 100 mg/kg, deux fois par jour, respectivement, sans perte significative de poids corporel chez la souris. De plus, le traitement par TAK-285 induit une inhibition de la croissance dose-dépendante des tumeurs 4-1ST chez le rat avec un T/C de 38 % et 14 % aux doses de 6,25 mg/kg et 12,5 mg/kg, et, particulièrement, une régression tumorale avec T/C de -12 % et -16 % aux doses de 25 mg/kg et 50 mg/kg, respectivement. Après administration orale de TAK-285, une quantité significative de TAK-285 est présente dans le cerveau de rats sous forme pharmacologiquement active et non liée (environ 20 % de son taux plasmatique libre), indiquant que le TAK-285 a un potentiel thérapeutique. des malignités/métastases du SNC. Protocole (uniquement pour référence) Dosage de la kinase : [1]

HER2 and EGFR kinase assay	The cytoplasmic domain (amino acids 676-1255) of human HER2 and the cytoplasmic domain (amino acids 669-1210) of human EGFR are expressed as N-terminal peptide (DYKDDDD)-tagged protein using a baculovirus expression system. The expressed HER2 kinase and EGFR kinase are purified by anti-FLAG M2 affinity gel. The EGFR and HER2 kinase assays are performed using radiolabeled [γ-32P]ATP in 96-well plates. The kinase reactions are performed in 50 mM Tris-HCl (pH 7.5), 5 mM MnCl2, 0.01% Tween 20, and 2 mM DTT containing 0.9 uCi of [γ-32P]ATP per reaction, 50 μM ATP, 5 ug/mL poly(Glu)-Tyr (4:1), and each purified cytoplasmic domain (0.25 μg/mL EGFR or HER2) in a total volume of 50 μL. To measure the IC50 value for enzyme inhibition, Increasing concentrations of TAK-285 are incubated with the enzyme for 5 minutes prior to the reaction at room temperature. The kinase reactions are initiated by adding ATP. After 10 minutes at room temperature, the reactions are stopped by the addition of 10% (final concentration) trichloroacetic acid. The γ-32P phosphorylated proteins are filtrated in a harvest plate with a cell harvester and washed free of [γ-32P]ATP with 3% phosphoric acid. The plates are dried followed by the addition of 25 μL of MicroScint0. The radioactivity is counted by a TopCount scintillation counter. IC50 values are calculated by nonlinear regression analysis of the percent inhibitions.

HER2 and EGFR kinase assay

The cytoplasmic domain (amino acids 676-1255) of human HER2 and the cytoplasmic domain (amino acids 669-1210) of human EGFR are expressed as N-terminal peptide (DYKDDDD)-tagged protein using a baculovirus expression system. The expressed HER2 kinase and EGFR kinase are purified by anti-FLAG M2 affinity gel. The EGFR and HER2 kinase assays are performed using radiolabeled [γ-32P]ATP in 96-well plates. The kinase reactions are performed in 50 mM Tris-HCl (pH 7.5), 5 mM MnCl2, 0.01% Tween 20, and 2 mM DTT containing 0.9 uCi of [γ-32P]ATP per reaction, 50 μM ATP, 5 ug/mL poly(Glu)-Tyr (4:1), and each purified cytoplasmic domain (0.25 μg/mL EGFR or HER2) in a total volume of 50 μL. To measure the IC50 value for enzyme inhibition, Increasing concentrations of TAK-285 are incubated with the enzyme for 5 minutes prior to the reaction at room temperature. The kinase reactions are initiated by adding ATP. After 10 minutes at room temperature, the reactions are stopped by the addition of 10% (final concentration) trichloroacetic acid. The γ-32P phosphorylated proteins are filtrated in a harvest plate with a cell harvester and washed free of [γ-32P]ATP with 3% phosphoric acid. The plates are dried followed by the addition of 25 μL of MicroScint0. The radioactivity is counted by a TopCount scintillation counter. IC50 values are calculated by nonlinear regression analysis of the percent inhibitions.

Dosage cellulaire : [1]

Cell lines	BT-474
Concentrations	Dissolved in DMSO, final concentrations ~10 μM
Incubation Time	5 days
Method	The cells are treated continuously with various concentrations of TAK-285 for 5 days. The live cell numbers are counted with a particle analyzer.

Étude animale : [1]

Animal Models	Female BALB/c nu/nu mice bearing BT-474 or 4-1ST xenografts, and female nude rats (F344/N Jcl-rnu) bearing 4-1ST xenografts
Formulation	Suspended in 0.5% (w/v) methylcellulose solution
Dosages	~100 mg/kg/day
Administration	Orally twice daily

Conversion de différents animaux modèles sur la base de la BSA (valeur basée sur les données des lignes directrices provisoires de la FDA)

Species	Baboon	Dog	Monkey	Rabbit	Guinea pig	Rat	Hamster	Mouse
Weight (kg)	12	10	3	1.8	0.4	0.15	0.08	0.02
Body Surface Area (m2)	0.6	0.5	0.24	0.15	0.05	0.025	0.02	0.007
Km factor	20	20	12	12	8	6	5	3

Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by	Animal B Km
	Animal A Km

Par exemple, pour modifier la dose de resvératrol utilisée pour une souris (22,4 mg/kg) à une dose basée sur la BSA pour un rat, multiplier 22,4 mg/kg par le facteur Km pour une souris puis diviser par le facteur Km pour un rat. Ce calcul donne une dose équivalente chez le rat pour le resvératrol de 11,2 mg/kg.

Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) ×	mouse Km(3)	= 11.2 mg/kg
	rat Km(6)

Informations chimiques

Molecular Weight (MW)	547.96
Formula	C26H25ClF3N5O3
CAS No.	871026-44-7

Storage	3 years -20℃Powder
Storage	6 months-80℃in solvent (DMSO, water, etc.)
Synonyms

Solubility (25°C) *	In vitro	DMSO	110 mg/mL (200.74 mM)
		Water	<1 mg/mL (
		Ethanol	54 mg/mL (98.54 mM)
* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble. * Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.