Description du produit .cp_wz table {border-top : 1px solide #ccc;border-left:1px solide #ccc ; } .cp_wz table td{border-right : 1px solide #ccc ; border-bottom : 1px solide #ccc ; remplissage : 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right : 1px solid #ccc;border-bottom : 1px solid #ccc ; rembourrage : 5px 0px 0px 5px ;}
Poids moléculaire :
332,4 Le KW-2449 est un inhibiteur à cibles multiples, principalement pour Flt3 avec une IC50 de 6,6 nM, modérément puissant contre FGFR1, Bcr-Abl et Aurora A ; peu d'effet sur PDGFRβ, IGF-1R, EGFR. Phase 1.
Activité biologique KW-2449, un inhibiteur multikinase de FLT3, ABL, ABL-T315I et Aurora kinase, est à l'étude pour traiter les patients atteints de leucémie. KW-2449 montre les puissants effets inhibiteurs de croissance sur les cellules leucémiques avec des mutations FLT3 par inhibition de la kinase FLT3, entraînant la régulation négative de FLT3/STAT5 phosphorylé, l'arrêt G1 et l'apoptose. L'administration orale de KW-2449 montre une inhibition de la croissance tumorale dépendante de la dose et significative dans le modèle de xénogreffe mutée par FLT3 avec une suppression minimale de la moelle osseuse. Dans la leucémie humaine de type sauvage FLT3, le KW-2449 induit la réduction de l'histone phosphorylée H3, l'arrêt G2/M et l'apoptose. Dans la leucémie résistante à l'imatinib, le KW-2449 contribue à la libération de la résistance par la régulation négative simultanée des kinases BCR/ABL et Aurora. L'activité inhibitrice du KW-2449 n'est pas affectée par la présence de protéine plasmatique humaine, telle que l'α1-glycoprotéine acide. Le KW-2449 possède une puissante activité inhibitrice de croissance contre divers types de leucémie par plusieurs mécanismes d'action. Le KW-2449 a une activité significative et justifie une étude clinique chez des patients atteints de leucémie présentant des mutations FLT3 ainsi que des mutations résistantes à l'imatinib. Les niveaux de phosphorylation de FLT3 et STAT5 sont diminués par KW-2449 de manière dose-dépendante. De plus, il inhibe puissamment ABL-T315I, qui est associé à la résistance IM, avec une CI50 de 4 nM. D'autre part, le KW-2449 a peu d'effet sur PDGFRβ, IGF-1R, EGFR et diverses sérine/thréonine kinases même à une concentration de 1 M. Le KW-2449 possède de puissantes activités inhibitrices de croissance contre non seulement les cellules leucémiques exprimant FLT3/ITD, mais également les cellules leucémiques activées par FLT3/KDM et de type sauvage surexprimant FLT3. Conformément à l'effet inhibiteur de croissance, le KW-2449 supprime les phosphorylations de FLT3 (P-FLT3) et de sa molécule en aval phospho-STAT5 (P-STAT5) dans les cellules MOLM-13 de manière dose-dépendante. De plus, le KW-2449 augmente le pourcentage de cellules en phase G1 du cycle cellulaire et réduit réciproquement le pourcentage de cellules en phase S, entraînant une augmentation de la population cellulaire apoptotique. Le KW-2449 peut déphosphoryler la kinase WT-FLT3 constitutivement active mais pas inhiber la prolifération des cellules leucémiques si elles ne sont pas principalement dépendantes de la kinase FLT3. Le KW-2449 est rapidement absorbé et converti en un métabolite majeur M1. Des études précliniques révèlent que le KW-2449 est converti par la monoamine oxydase-B (MAO-B) et l'aldéhyde oxydase en son principal métabolite M1. Le KW-2449 médie la cytotoxicité par l'inhibition de FLT3/ITD.KW-2449 est un inhibiteur direct de FLT3 et induit une inhibition de sa cible en aval STAT5. KW2449 interagit de manière synergique avec les HDACI pour induire l'apoptose dans les cellules CML Ph+ d'une manière dépendante du temps et de la concentration. Le KW2449 améliore de manière synergique la létalité du vorinostat/SNDX275 dans les cellules LMC. Les régimes KW-2449 sont actifs contre d'autres cellules leucémiques Bcr/Abl+ résistantes à la MI. KW2449 réduit modérément la phosphorylation de l'histone H3, un indicateur de l'activité d'Aurora B, dans les cellules K562 traitées au nocodozole. Dans le modèle de xénogreffe de tumeur MOLM-13, l'administration orale de KW-2449 pendant 14 jours montre un effet antitumoral puissant et significatif d'une manière dose-dépendante.

Groupes de Produits : Protéine Tyrosine Kinase > Inhibiteur FLT3