Description du produit .cp_wz table {border-top : 1px solide #ccc;border-left:1px solide #ccc ; } .cp_wz table td{border-right : 1px solide #ccc ; border-bottom : 1px solide #ccc ; remplissage : 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right : 1px solid #ccc;border-bottom : 1px solid #ccc ; rembourrage : 5px 0px 0px 5px;}
Poids moléculaire :
525,56 ENMD-2076 L-(+)-acide tartrique est l'acide tartrique de ENMD-2076, activité sélective contre Aurora A et Flt3 avec IC50 de 14 nM et 1,86 nM, 25 fois plus sélectif pour Aurora A qu'Aurora B et moins puissant pour VEGFR2/KDR et VEGFR3, FGFR1 et FGFR2 et PDGFRα. Phase 2.
Activité biologique ENMD-2076 indique une activité contre plusieurs kinases impliquées dans l'angiogenèse, y compris FLT3, RET, FLT4/VEGFR3, SRC, NTRK1, CSF1R/FMS, LCK, VEGFR2/KDR, FGFR1/2 et PDGFRα avec IC50 de 1,86 à 120 nM. L'ENMD-2076 inhibe la croissance d'une large gamme de lignées cellulaires de tumeurs solides humaines et de cancers hématopoïétiques avec une CI50 de 0,025 à 0,7 M, ce qui induit l'apoptose et l'arrêt de la phase G2/M. ENMD-2076 induit une régression ou une inhibition complète de la croissance tumorale dans des modèles de xénogreffes tumorales dérivés de lignées cellulaires du sein, du côlon, de mélanome, de leucémie et de myélome multiple. ENMD-2076 est le sel L (+) tartrate de ENMD-981693. ENMD-2076 montre une cytotoxicité significative contre les lignées cellulaires de myélome (IM9, ARH-77, U266, RPMI 8226, MM.1S, MM.1R, NCI-H929) et les cellules primaires avec IC50 de 2,99 à 7,06 M, ce qui induit l'apoptose. ENMD-2076 indique une faible cytotoxicité pour les progéniteurs hématopoïétiques. ENMD-2076 inhibe la voie phosphoinositide 3-kinase/Akt et régule négativement la survivine et l'inhibiteur de l'apoptose lié à l'X. L'ENMD-2076 inhibe également les kinases Aurora A et B et induit l'arrêt du cycle cellulaire G2/M. ENMD-2076 a des effets inhibiteurs soutenus sur l'activation de Flt3 ainsi que de VEGFR2/KDR et FGFR1/2 dans le modèle de xénogreffe HT29. ENMD-2076 pourrait empêcher la formation de nouveaux vaisseaux sanguins et faire régresser les vaisseaux formés dans le modèle de xénogreffe MDA-MB-231. Le traitement oral avec ENMD-2076 (50, 100, 200 mg/kg par jour) inhibe la croissance tumorale dans les xénogreffes de plasmocytome humain H929, avec une réduction significative de la phospho-Histone 3 (pH3), du Ki-67 et de l'angiogenèse, ainsi qu'une augmentation significative de la caspase-3 clivée.
Dosages de kinase Des enzymes kinases Aurora A et B recombinantes et des kits de dosage de kinases PanVera Z'-Lyte appropriés sont achetés. Les dosages sont réalisés en tampon de dosage kinase (50 mM d'HEPES, pH 7,5, 10 mM de MgCl2, 5 mM d'EGTA, 0,05 % Brij-35) additionné de 2 mM de DTT. Les activités sont déterminées à une concentration en ATP équivalente au Km apparent pour chaque enzyme, et à une concentration en enzyme qui entraîne une phosphorylation d'environ 30 % du substrat peptidique après 1 heure. Les courbes dose-réponse de l'activité enzymatique relative par rapport à la concentration ENMD-2076 sont tracées avec Grafit et utilisées pour calculer les valeurs IC50. La puissance de la base libre ENMD-2076 par rapport à un panel sélectionné de 100 enzymes kinases est déterminée à l'aide du service de profilage de kinase SelectScreen. Les concentrations d'ATP sont au Km apparent pour chaque enzyme ou à 100 µM si le Km apparent n'a pas pu être atteint. Le pourcentage d'inhibition est déterminé à une concentration de base libre ENMD-2076 de 1 uM; pour les kinases où une inhibition significative est notée, les valeurs CI50 sont déterminées en générant des courbes dose-réponse complètes à 10 points.
Méthode L'effet antiprolifératif de l'ENMD-2076 sur les lignées cellulaires tumorales adhérentes est mesuré en étalant 500 cellules par puits dans une plaque à 96 puits et en incubant avec ENMD-2076 pendant 96 heures. La prolifération cellulaire est mesurée par le dosage de la sulforhodamine B. Les lignées cellulaires non adhérentes dérivées de la leucémie sont dosées en plaquant 5 × 103 cellules par puits dans une plaque à 96 puits. Les cellules sont incubées avec ENMD-2076 pendant 48 heures puis la survie est testée à l'aide du réactif Alamar Blue. Pour mesurer l'effet de l'ENMD-2076 sur la prolifération induite par le VEGF et le facteur de croissance des fibroblastes (FGF) des cellules endothéliales de la veine ombilicale humaine (HUVEC), les cellules sont privées de sérum pendant 6 heures, puis traitées avec la base libre ENMD-2076 et stimulées. avec 5 ng/mL de bFGF ou 25 ng/mL de VEGF (systèmes R et D) pendant 72 heures. La prolifération cellulaire est mesurée à l'aide de WST-

Groupes de Produits : Protéine Tyrosine Kinase > Inhibiteur FLT3