Description du produit .cp_wz table {border-top : 1px solide #ccc;border-left:1px solide #ccc ; } .cp_wz table td{border-right : 1px solide #ccc ; border-bottom : 1px solide #ccc ; remplissage : 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right : 1px solid #ccc;border-bottom : 1px solid #ccc ; rembourrage : 5px 0px 0px 5px ;}
Poids moléculaire :
560,67 Le quizartinib (AC220) est un inhibiteur de FLT3 de deuxième génération pour Flt3 (ITD/WT) avec une IC50 de 1,1 nM/4,2 nM, 10 fois plus sélectif pour Flt3 que KIT, PDGFRα, PDGFRβ, RET et CSF-1R. Phase 3.
Activité biologique AC220, un inhibiteur unique, puissant et sélectif de FLT3, a une affinité élevée pour FLT3 avec une valeur Kd de 1,6 nM. AC220 inhibe l'autophosphorylation de FLT3 dans les lignées cellulaires de leucémie humaine MV4-11 qui hébergent une mutation FLT3-ITD homozygote et est dépendante de FLT3, et RS4;11 qui exprime FLT3 de type sauvage avec des valeurs IC50 de 1,1 nM et 4,2 nM, respectivement. AC220 est l'inhibiteur cellulaire FLT3-ITD le plus puissant, conduisant à l'inhibition la plus significative de la prolifération cellulaire MV4-11 avec une CI50 de 0,56 nM par rapport à tous les autres inhibiteurs FLT3 dont les valeurs CI50 vont de 0,87 nM à 64 nM. AC220 n'a aucune activité inhibitrice contre la prolifération des cellules A375 qui hébergent une mutation activatrice dans BRAF et ne sont pas dépendantes de FLT3, indiquant une grande fenêtre entre l'inhibition de FLT3 et les effets cytotoxiques généraux. L'administration orale d'AC220 (10 mg/kg) induit une inhibition dépendante du temps de l'autophosphorylation de FLT3 dans le modèle murin de xénogreffe de tumeur MV4-11 dépendante de FLT3-ITD ; l'inhibition étant de 90 % à 2 heures et de 40 % à 24 heures. AC220 prolonge considérablement la survie dans un modèle murin de LAM FLT3-ITD avec des doses aussi faibles que 1 mg/kg administrées par voie orale une fois par jour. Le traitement avec AC220 à 10 mg/kg pendant 28 jours entraîne une régression rapide et complète des tumeurs chez toutes les souris sans repousse tumorale pendant la période post-traitement de 60 jours. L'AC220 affiche une efficacité plus significative par rapport au traitement par sunitinib, ce qui provoque une diminution lente des tumeurs et une reprise de la croissance immédiatement après l'arrêt du traitement chez toutes les souris sauf une.
Inhibition de l'autophosphorylation de FLT3 Pour mesurer l'inhibition de l'autophosphorylation de FLT3, les cellules MV4-11 ou RS4;11 sont cultivées dans des milieux à faible teneur en sérum (0,5% FBS) pendant la nuit et ensemencées à une densité de 400 000 cellules par puits dans une plaque à 96 puits Le jour suivant. Les cellules sont incubées avec différentes concentrations d'AC220 pendant 2 heures à 37°C. Pour induire l'autophosphorylation de FLT3 dans des cellules RS4;11, 100 ng/mL de ligand de FLT3 sont ajoutés pendant 15 minutes après l'incubation AC220 de 2 heures. Les lysats cellulaires sont préparés et incubés dans des plaques 96 puits préalablement revêtues d'un anticorps de capture FLT3 total. Les plaques revêtues sont incubées avec soit un anticorps biotinylé contre FLT3 pour détecter le FLT3 total, soit un anticorps contre les phosphotyrosines pour détecter l'autophosphorylation de FLT3. Dans les deux cas, un anticorps secondaire streptavidine marqué au SULFO est utilisé pour la détection par électrochimiluminescence sur la plate-forme Meso Scale Discovery. La concentration d'AC220 qui inhibe l'autophosphorylation de FLT3-ITD ou TLT3-WT de 50% représente la valeur IC50

Groupes de Produits : Protéine Tyrosine Kinase > Inhibiteur FLT3