Description du produit .cp_wz table {border-top : 1px solide #ccc;border-left:1px solide #ccc ; } .cp_wz table td{border-right : 1px solide #ccc ; border-bottom : 1px solide #ccc ; remplissage : 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right : 1px solid #ccc;border-bottom : 1px solid #ccc ; rembourrage : 5px 0px 0px 5px ;}
Poids moléculaire :
520,88 L'avagacestat (BMS-708163) est un inhibiteur puissant, sélectif et biodisponible par voie orale de la γ-sécrétase de Aβ40 et Aβ42 avec une CI50 de 0,3 nM et 0,27 nM, démontrant un 193 -fold sélectivité contre Notch. Phase 2.
Activité biologique Le BMS-708163 présente une sélectivité plus faible pour l'inhibition du traitement Notch avec une valeur IC50 de 193 fois. L'administration orale de BMS-708163 réduit considérablement les taux d'Aβ40 pendant des périodes prolongées dans le cerveau, le plasma et le liquide céphalo-rachidien chez le rat et le chien. Le BMS-708163 n'a pas d'effet dose-limitant chez le chien (3 mg/kg pendant 6 mois), avec un rapport cerveau/plasma élevé (2,4).
Inhibition de la formation d'Aβ Le BMS-708163 est testé pour l'inhibition d'Aβ40 ou d'Aβ42 dans des cellules en utilisant le clone 8.20 de H4 APP751 SWE, une lignée cellulaire de neurogliome H4 exprimant de manière stable le mutant suédois d'APP751. Les cellules sont maintenues en phase log par un passage deux fois par semaine à une dilution 1:20. Pour les déterminations IC50, 30 L de cellules (1,5 x 104 cellules/puits) dans un milieu DMEM contenant 0,0125% de BSA sont ensemencés directement dans des plaques à 384 puits contenant 0,1 L de BMS-708163 dilué en série dans du DMSO. Après incubation pendant 19 heures dans 5 % de CO2 à 37 °C, les plaques sont brièvement centrifugées (103 tr/min, 5 min). Une aliquote de 10 L de chaque puits est transférée dans une seconde plaque de dosage pour les mesures d'Aβ40. Des cocktails d'anticorps sont fraîchement préparés par dilution dans du Tris-HCl 40 mM (pH 7,4) avec 0,2 % de BSA et ajoutés aux plaques de dosage. Pour les mesures Aβ42, anticorps spécifiques du néoépitope Aβ42 (565, développé à Bristol-Myers Squibb ; conjugué au réactif de Wallac) et de la séquence N-terminale du peptide Aβ (26D6, développé à SIBIA/Bristol-Myers Squibb ; conjugué à APC ) sont mélangés et 20 L du mélange sont ajoutés à chaque puits de la plaque cellulaire incubée donnant une concentration finale de 0,8 ng/puits 565 et 75 ng/puits 26D6. Pour les mesures de l'Aβ40, des anticorps spécifiques du néoépitope Aβ40 (TSD, développé à Bristol-Myers Squibb ; conjugué au réactif de Wallac) et 26D6 comme décrit ci-dessus sont mélangés et 20 L du mélange sont ajoutés aux aliquotes de 10 L qui ont été retiré précédemment de la plaque cellulaire donnant une concentration finale de 1,6 ng/puits TSD et 17,5 ng/puits 26D6. Les plaques de dosage contenant des anticorps sont scellées avec une feuille d'aluminium et incubées pendant une nuit à 4 °C. Le signal est déterminé à l'aide d'un compteur Viewlux et les valeurs IC50 sont déterminées.

Groupes de Produits : Protéases > Inhibiteur gamma-sécrétase