Description du produit Poids moléculaire : 406,43 BMS-378806 inhibe sélectivement la liaison du VIH-1 gp120 au récepteur CD4 avec une CE50 de 0,85 à 26,5 nM dans le virus.
Activité biologique Le BMS-806, un dérivé du 7-azaindole, se lie à la gp120 et interfère avec le interaction de la protéine de surface gp120 du VIH avec le récepteur de la cellule hôte CD4. Le BMS-806 inhibe un panel de souches du VIH-1 à tropisme macrophage et lymphocytes T, qui sont des souches de laboratoire qui utilisent les co-récepteurs CCR5 (tropique M) ou CXR4 (tropique T) pour pénétrer dans les cellules et sont classées comme B sous-types. La solubilité aqueuse de la forme cristalline du BMS-806 (BMS 378806) est de 170 g/mL. La solubilité du BMS-806 est de 1,3 mg/mL à pH=2,1 et de 3,3 mg/mL à pH=11, un profil de solubilité qui révèle la nature amphotère du BMS-806 et estime le pKa de la forme protonée à 2,9 alors que celui du BMS-806 la base libre est d'environ 9,6. Le BMS-806 entre en compétition avec le CD4 soluble se liant à une forme monomère de gp120 dans un test ELISA avec IC50 = ~ 100 nM. Le BMS-806 est spécifique du VIH-1, sans activité inhibitrice significative contre le VIH-2, le SIV, le MuLV, le RSV, le HCMV, le BVDV, le VSV et le virus de la grippe observé à des concentrations allant de 10 à 30 M et aucune cytotoxicité manifeste envers l'hôte cellules, valeurs CC50 > 225 M. BMS-806 se lie directement à gp120 à une stoechiométrie d'environ 1:1, avec une affinité de liaison similaire à celle du CD4 soluble. Le site cible potentiel BMS-806 est localisé dans une région spécifique dans la poche de liaison CD4 de gp120 en utilisant des variants gp120 du VIH-1 portant soit des substitutions résistantes sélectionnées par le composé, soit des mutations du site de contact gp120-CD4.
Lorsque BMS-806 est administré, des augmentations proportionnelles à la dose de l'AUC et de la Cmax sont observées. Chez le rat, le chien et le singe, les concentrations plasmatiques du médicament dépassaient les concentrations requises pour inhiber à moitié au maximum la réplication virale in vitro. Le volume de distribution de BMS-806 varie de 0,4 à 0,6 L/kg, indiquant un partage au-delà du plasma ; cependant, l'examen des concentrations cérébrales chez le rat a révélé une pénétration minimale du SNC. Le BMS-806 est stable dans le sang de l'homme, du rat, du chien et du singe à 37 °C pendant une incubation de 2 h. Les rapports de concentration sang-plasma chez l'homme, le rat, le chien et le singe sont respectivement de 1,1, 0,77, 1,2 et 0,92 (n=3), ce qui suggère que le BMS-806 est distribué à peu près dans la même mesure entre le plasma et les cellules sanguines. La clairance humaine du BMS-806 prédite à partir des microsomes est de 9,2 ml/min/kg (46 % du débit sanguin hépatique). Protocole (uniquement pour référence) Dosage de la kinase : [1]

Drug susceptibility Assay

In general, host cells are infected with HIV-1 at a multiplicity of infection (MOI) of 0.005 50% tissue culture infective doses (TCID50)/cell followed by incubation in the presence of serially diluted inhibitors for 4 to 7 days. Virus yields are quantitated using an RT assay or a p24 enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) (NEN). The results from at least three experiments are used to calculate the 50% effective concentrations (EC50s). The EC50s of IDV, SQV, RTV, and NFV are compared to that of BMS-806 using Dunnett's test. These comparisons are made separately within each assay system. Dunnett's test is used to reduce the probability of false-positive results when a number of treatments are being compared to a control. Confidence bounds for the fold increases in EC50s observes when the same drug is tested in two different assay systems are computed using Fieller's theorem. The use of this theorem is necessary because ratios of parameters (in this case, EC50s) are known not to follow a standard probability distribution, such as the normal distribution. Numbers within the confidence interval are not significantly different from the observed fold increase at the 95% level.

Dosage cellulaire : [1]

Cell lines	MT-2 cells
Concentrations	0-3 mM
Incubation Time	6 days
Method	To determine cytotoxicity, MT-2 cells are incubated in the presence of serially diluted BMS-806 for 6 days and cell viability is quantitated using an XTT [2,3-bis(2-methoxy-4-nitro-5-sulfophenyl-2H-tetrazolium-5-carboxanilide] assay to calculate the 50% cytotoxic concentrations (CC50s).

Étude animale : [1]

Animal Models	Rat, dog and monkey
Formulation	BMS-806 is dissolved in poly (ethylene glycol) 400/ethanol (90:10 v/v).
Dosages	5 mg/kg, 3.4 mg/kg and 3.4 mg/kg.
Administration	BMS-806 is intravenously administered.
Solubility	30% PEG400/0.5% Tween80/5% propylene glycol, 30 mg/mL
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.

Conversion de différents animaux modèles sur la base de la BSA (valeur basée sur les données des lignes directrices provisoires de la FDA)

Species	Baboon	Dog	Monkey	Rabbit	Guinea pig	Rat	Hamster	Mouse
Weight (kg)	12	10	3	1.8	0.4	0.15	0.08	0.02
Body Surface Area (m2)	0.6	0.5	0.24	0.15	0.05	0.025	0.02	0.007
Km factor	20	20	12	12	8	6	5	3

Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by	Animal B Km
	Animal A Km

Par exemple, pour modifier la dose de resvératrol utilisée pour une souris (22,4 mg/kg) à une dose basée sur la BSA pour un rat, multiplier 22,4 mg/kg par le facteur Km pour une souris puis diviser par le facteur Km pour un rat. Ce calcul donne une dose équivalente chez le rat pour le resvératrol de 11,2 mg/kg.

Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) ×	mouse Km(3)	= 11.2 mg/kg
	rat Km(6)

Téléchargement d'informations chimiques BMS-378806 SDF

Molecular Weight (MW)	406.43
Formula	C22H22N4O4
CAS No.	357263-13-9

Storage	3 years -20℃Powder
	6 months-80℃in solvent (DMSO, water, etc.)
Synonyms	BMS 806

Solubility (25°C) *	In vitro	DMSO	81 mg/mL (199.29 mM)
		Water	<1 mg/mL (
		Ethanol	3 mg/mL (7.38 mM)
	In vivo	30% PEG400/0.5% Tween80/5% propylene glycol	30 mg/mL

Chemical Name	(R)-1-(4-benzoyl-2-methylpiperazin-1-yl)-2-(4-methoxy-7H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)ethane-1,2-dione

Calculateur de molarité Calculateur de dilution Calculateur de poids moléculaire

Groupes de Produits : Autres > Inhibiteur gp120/CD4