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Ganetespib (STA-9090) 888216-25-9

Informations de base

Description du produit .cp_wz table {border-top : 1px solide #ccc;border-left:1px solide #ccc ; } .cp_wz table td{border-right : 1px solide #ccc ; border-bottom : 1px solide #ccc ; remplissage : 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right : 1px solid #ccc;border-bottom : 1px solid #ccc ; rembourrage : 5px 0px 0px 5px ;}
Poids moléculaire :
364,4 Ganetespib (STA-9090) est un inhibiteur de HSP90 avec IC50 de 4 nM dans les cellules OSA 8, induit l'apoptose des cellules OSA alors que les ostéoblastes normaux ne sont pas affectés ; métabolite actif de STA-1474. Phase 3.
Activité biologique Les concentrations inhibitrices de 50 % (CI50) de Ganetespib contre les lignées de mastocytes malins sont 10 à 50 fois inférieures à celles du 17-AAG, ce qui indique que la classe des triazolones des inhibiteurs HSP90 présente probablement une plus grande puissance que les inhibiteurs à base de geldanamycine . Ganetespib inhibe les lignées cellulaires MG63 avec une CI50 de 43 nM. Ganetespib se lie au domaine de liaison à l'ATP à l'extrémité N-terminale de Hsp90 et sert de puissant inhibiteur de Hsp90 en provoquant la dégradation de plusieurs protéines clientes oncogènes Hsp90, notamment HER2/neu, EGFR muté, Akt, c-Kit, IGF-1R, PDGFRα , Jak1, Jak2, STAT3, STAT5, HIF-1α, CDC2 et c-Met ainsi que la tumeur de Wilms 1. Le ganetespib, à de faibles concentrations nanomolaires, arrête puissamment la prolifération cellulaire et induit l'apoptose dans une grande variété de lignées cellulaires cancéreuses humaines, y compris de nombreuses lignées cellulaires résistantes aux inhibiteurs de la tyrosine kinase et à la tanespimycine. Ganetespib présente une cytotoxicité puissante dans une gamme de lignées cellulaires tumorales solides et hématologiques, y compris celles qui expriment des kinases mutées qui confèrent une résistance aux inhibiteurs de tyrosine kinase à petites molécules. Le traitement au ganetespib a rapidement provoqué la dégradation des protéines clientes Hsp90 connues, présente une puissance supérieure à celle de l'inhibiteur de l'ansamycine 17-AAG et montre une activité soutenue même avec des temps d'exposition courts. Dans une autre étude, Ganetespib induit l'apoptose de lignées de mastocytes canins malins. Le ganetespib est actif à des concentrations significativement plus faibles pour les mastocytes malins canins C2 et BR avec une CI50 de 19 et 4 nM, respectivement, tandis que le 17-AAG inhibe les mastocytes malins canins C2 et BR avec une CI50 de 958 et 44 nM, respectivement. [4] L'expression de WT et du kit mutant est régulée à la baisse par 100 nM de Ganetespib après 24 heures dans toutes les lignées traitées, y compris les cellules C2 et BMCMC. Cependant, aucun effet sur l'expression de PI3K ou HSP90 n'est observé suite au traitement par Ganetespib. L'administration de Ganetespib entraîne une réduction significative de la tumeur dans plusieurs modèles de xénogreffe tumorale chez la souris et semble être moins toxique. De plus, le Ganetespib a démontré une meilleure pénétration tumorale par rapport à la tanespimycine. Le ganetespib inhibe la croissance tumorale in vivo dans les modèles de mastocytes malins et de xénogreffe d'AOS. Ganetespib inhibe significativement la croissance tumorale lorsqu'il est administré avec deux cycles répétés de 25 mg/kg/jour pendant 3 jours, avec une valeur %T/C de 18. Ganetespib est bien toléré, les groupes véhicule et Ganetespib ayant des changements de poids corporel moyens par rapport à le début de l'étude de +0,3% et -8,1% au jour 17, respectivement. Protocole (uniquement pour référence) Dosage cellulaire : [1]

Cell lines	OSA cells
Concentrations	0.001-1μM
Incubation Time	5 days
Method	A total of 1.5 × 103 OSA cells are seeded in 96-well plates in 10% serum-containing complete medium and incubated overnight to determine the 50% inhibitory concentrations. Plates are, harvested at day 5 following 0.001, 0.005, 0.01, 0.05, 0.1, 0.5 and 1 μM Ganetespib, treatment and analyzed. Fluorescence measurements are made using a plate reader with excitation at 485 nm and emission detection at 530 nm. Relative cell number is calculated as a percentage of the control wells: absorbance of sample/absorbance of DMSO treated cells × 100.

Étude animale : [4]

Animal Models	Female severe combined immune-deficient (SCID) mice
Formulation	In DMSO and diluted 1:10 with 20% Cremophor RH 40
Dosages	25 mg/kg/day for 3 days
Administration	Tail vein injection
Solubility	1% DMSO/30% polyethylene glycol/1% Tween 80, 30 mg/mL
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.

Conversion de différents animaux modèles sur la base de la BSA (valeur basée sur les données des lignes directrices provisoires de la FDA)

Species	Baboon	Dog	Monkey	Rabbit	Guinea pig	Rat	Hamster	Mouse
Weight (kg)	12	10	3	1.8	0.4	0.15	0.08	0.02
Body Surface Area (m2)	0.6	0.5	0.24	0.15	0.05	0.025	0.02	0.007
Km factor	20	20	12	12	8	6	5	3

Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by	Animal B Km
	Animal A Km

Par exemple, pour modifier la dose de resvératrol utilisée pour une souris (22,4 mg/kg) à une dose basée sur la BSA pour un rat, multiplier 22,4 mg/kg par le facteur Km pour une souris puis diviser par le facteur Km pour un rat. Ce calcul donne une dose équivalente chez le rat pour le resvératrol de 11,2 mg/kg.

Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) ×	mouse Km(3)	= 11.2 mg/kg
	rat Km(6)

Informations chimiques

Molecular Weight (MW)	364.4
Formula	C20H20N4O3
CAS No.	888216-25-9

Storage	3 years -20℃Powder
Storage	6 months-80℃in solvent (DMSO, water, etc.)
Synonyms

Solubility (25°C) *	In vitro	DMSO	40 mg/mL (109.76 mM)
		Water	<1 mg/mL (
		Ethanol	9 mg/mL (24.69 mM)
	In vivo	1% DMSO/30% polyethylene glycol/1% Tween 80	30 mg/mL
* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble. * Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.