Chine SNX-2112 (PF-04928473) 908112-43-6 Fabricants

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SNX-2112 (PF-04928473) 908112-43-6

Informations de base

Description du produit .cp_wz table {border-top : 1px solide #ccc;border-left:1px solide #ccc ; } .cp_wz table td{border-right : 1px solide #ccc ; border-bottom : 1px solide #ccc ; remplissage : 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right : 1px solid #ccc;border-bottom : 1px solid #ccc ; rembourrage : 5px 0px 0px 5px;}
Poids moléculaire : 464,48 SNX-2112 (PF-04928473) se lie sélectivement à la poche ATP de HSP90α et HSP90β avec un Ka de 30 nM et 30 nM, uniformément plus puissant que le 17-AAG.\ n Activité biologique Le traitement des cellules BT-474 avec 1 M de SNX-2112 entraîne une régulation négative de l'expression de HER2 dans les 3 à 6 heures suivant l'exposition au médicament avec une perte presque complète de l'expression de HER2 en 10 heures. Le traitement avec SNX-2112 entraîne également une baisse de l'expression totale d'Akt. Le SNX-2112 inhibe la prolifération cellulaire avec des valeurs IC50 allant de 10 à 50 nM, dans les cellules cancéreuses BT474, SKBR-3, SKOV-3, MDA-468, MCF-7 et H1650. Et ces effets antiprolifératifs sont associés à une hypophosphorylation de Rb, à un arrêt de G1 et à des niveaux modestes d'apotose. SNX-2112 se lie de manière compétitive au site de liaison N-terminal de l'adénosine triphosphate de Hsp90. SNX-2112 induit l'apoptose via le clivage des caspase-8, -9, -3 et poly (ADPribose) polymérase. Le SNX-2112 inhibe l'activation de l'Akt induite par les cytokines et de la kinase extracellulaire liée au signal (ERK) et surmonte également les avantages de croissance conférés par l'interleukine-6, le facteur de croissance analogue à l'insuline-1 et les cellules stromales de la moelle osseuse. Le SNX-2112 inhibe la formation de tubes par les cellules endothéliales de la veine ombilicale humaine via l'abrogation de la voie eNOS/Akt et inhibe nettement la formation d'ostéoclastes via une régulation négative de ERK/c-fos et PU.1. Les lignées cellulaires (huit lignées cellulaires d'ostéosarcome, de neuroblastome, d'hépatoblastome et de ymphome) étudiées démontrent une sensibilité au SNX-2112 avec des valeurs IC50 allant de 10 à 100 nM. Une dose plus élevée (70 nM) présente une inhibition plus prolongée et une accumulation sous-G1 plus importante. Les niveaux observés d'Akt1 et de C-Raf sont nettement réduits au fil du temps avec une augmentation du clivage PARP. Une recherche récente indique que le NX-2112 induit l'autophagie de manière dépendante du temps et de la dose via l'inhibition d'Akt/mTOR/p70S6K. Le SNX-2112 induit une apoptose et une utophagie significatives dans les cellules de mélanome humain A-375, et peut être un agent thérapeutique ciblé efficace. Le SNX-2112, délivré par son promédicament SNX-5422, inhibe la croissance des cellules MM et prolonge la survie dans un modèle murin de xénogreffe et le blocage de Hsp90 par le SNX-2112 non seulement inhibe la croissance des cellules MM, mais agit également dans le microenvironnement de la moelle osseuse pour bloquer l'angiogenèse et ostéoclastogenèse. Protocole (uniquement pour référence) Dosage de la kinase : [1]

ATP Displacement Assay	For the protein affinity-displacement assay, a purine-based affinity resin is generated by incubating ATP-linked Sepharose with Jurkat cell lysate (flash frozen and homogenized in saline) at 4 °C. This is then incubated with SNX-2112 for 90 minutes. Proteins eluted by drug are then resolved by SDS-PAGE, visualized with silver staining, and excised from the gel for MS-based identification. Briefly, after destaining and trypsin digestion, peptides are extracted with μC18 ZipTips and then eluted and spotted directly to a conventional stainless steel matrix-assisted laser desorption/ionization target with a saturated solution of α-cyano-4- hydroxycinnamic acid in 50% acetonitrile, 0.15% formic acid. Mass spectra are then acquired using a MALDI-TOF/TOF 4700 Proteomics Analyzer. MS spectra are acquired (1,000 shots per spectrum), and the three peaks from each with the greatest signal-to-noise ratio are automatically submitted for tandem MS analysis (3000 shots per spectrum). The collision energy is 1keV. Air is used as the collision gas. Protein identification is done from the MS and tandem MS data using GPS Explorer software with the integrated Mascot database search engine.

ATP Displacement Assay

For the protein affinity-displacement assay, a purine-based affinity resin is generated by incubating ATP-linked Sepharose with Jurkat cell lysate (flash frozen and homogenized in saline) at 4 °C. This is then incubated with SNX-2112 for 90 minutes. Proteins eluted by drug are then resolved by SDS-PAGE, visualized with silver staining, and excised from the gel for MS-based identification. Briefly, after destaining and trypsin digestion, peptides are extracted with μC18 ZipTips and then eluted and spotted directly to a conventional stainless steel matrix-assisted laser desorption/ionization target with a saturated solution of α-cyano-4- hydroxycinnamic acid in 50% acetonitrile, 0.15% formic acid. Mass spectra are then acquired using a MALDI-TOF/TOF 4700 Proteomics Analyzer. MS spectra are acquired (1,000 shots per spectrum), and the three peaks from each with the greatest signal-to-noise ratio are automatically submitted for tandem MS analysis (3000 shots per spectrum). The collision energy is 1keV. Air is used as the collision gas. Protein identification is done from the MS and tandem MS data using GPS Explorer software with the integrated Mascot database search engine.

Dosage cellulaire : [1]

Cell lines	BT474, SKBR-3, SKOV-3, MDA-468, MCF-7 and H1650 cancer cells
Concentrations	0-500 nM
Incubation Time	24 hours
Method	Cell viability is determined by seeding 2-5 × 103 cells per well in 96- well plates and treating with SNX-2112 24 hours after plating in complete medium (200 μL). Each drug concentration is tested in eight wells. Cells are assayed using the Alamar blue viability test after a 96-h incubation. Flow cytometry is done using nuclei stained with ethidium bromide and isolated via the Nusse protocol

Étude animale : [2]

Animal Models	5 × 106 MM.1S cells are inoculated subcutaneously in the Fox Chase SCID mice (6-7 weeks old).
Formulation	SNX-5422 is dissolved in 1% carboxy methylcellulose/0.5% Tween 80 at 10 mg/mL and stored at 4 °C for in vivo stud
Dosages	20 or 40 mg/kg
Administration	SNX-5422 is administered orally 3 times per week, total 3 weeks.
Solubility	0.5% CMC/0.25% Tween 80, 30 mg/mL
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.

Conversion de différents animaux modèles sur la base de la BSA (valeur basée sur les données des lignes directrices provisoires de la FDA)

Species	Baboon	Dog	Monkey	Rabbit	Guinea pig	Rat	Hamster	Mouse
Weight (kg)	12	10	3	1.8	0.4	0.15	0.08	0.02
Body Surface Area (m2)	0.6	0.5	0.24	0.15	0.05	0.025	0.02	0.007
Km factor	20	20	12	12	8	6	5	3

Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by	Animal B Km
	Animal A Km

Par exemple, pour modifier la dose de resvératrol utilisée pour une souris (22,4 mg/kg) à une dose basée sur la BSA pour un rat, multiplier 22,4 mg/kg par le facteur Km pour une souris puis diviser par le facteur Km pour un rat. Ce calcul donne une dose équivalente chez le rat pour le resvératrol de 11,2 mg/kg.

Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) ×	mouse Km(3)	= 11.2 mg/kg
	rat Km(6)

Informations chimiques

Molecular Weight (MW)	464.48
Formula	C23H27F3N4O3
CAS No.	908112-43-6

Storage	3 years -20℃Powder
Storage	6 months-80℃in solvent (DMSO, water, etc.)
Synonyms

Solubility (25°C) *	In vitro	DMSO	93 mg/mL (200.22 mM)
		Water	<1 mg/mL (
		Ethanol	1 mg/mL (2.15 mM)
	In vivo	0.5% CMC/0.25% Tween 80	30 mg/mL
* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble. * Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.