Description du produit .cp_wz table {border-top : 1px solide #ccc;border-left:1px solide #ccc ; } .cp_wz table td{border-right : 1px solide #ccc ; border-bottom : 1px solide #ccc ; remplissage : 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right : 1px solid #ccc;border-bottom : 1px solid #ccc ; rembourrage : 5px 0px 0px 5px ;}
Poids moléculaire :
461,49 BMS-754807 est un inhibiteur puissant et réversible de l'IGF-1R/InsR avec une IC50 de 1,8 nM/1,7 nM, moins puissant pour Met, Aurora A/B, TrkA/B et Ron, et montre peu d'activité à Flt3, Lck, MK2, PKA, PKC etc. Phase 2.
Activité biologique BMS-754807 inhibe efficacement la croissance d'un large éventail de lignées cellulaires tumorales humaines de différentes origines histologiques, y compris mésenchymateuses (Ewing, rhabdomyosarcome, neuroblastome et liposarcome), épithéliales (sein, poumon, pancréas, côlon et gastrique) et hématopoïétiques (myélome multiple et leucémie), les valeurs IC50 vont de 5 nM à 365 nM pour la cellule la plus sensible lignes. Le BMS-754807 inhibe la prolifération des cellules IGF-1R-Sal et RH41 avec une CI50 de 7 nM et 5 nM. Le BMS-754807 inhibe la phosphorylation de l'IGF-1R dans les cellules IGF-1R-Sal, Rh41 et Geo avec une CI50 de 13 nM, 6 nM et 21 nM. BMS-754807 inhibe la phosphorylation d'Akt dans les cellules IGF-1R-Sal, Rh41 et Geo avec une CI50 de 22 nM, 13 nM et 16 nM. Le BMS-754807 induit une plus grande apoptose dans les cellules Rh41 en 24 heures, comme indiqué par un pic sub-G1 accru (23,1%), par rapport au témoin (2,4%). BMS-754807 inhibe la phosphorylation de l'IGF-1R (IC50 = 13 nM) et les cibles en aval Akt (IC50 = 22 nM) et MAPK (IC50 = 13 nM) dans la lignée cellulaire IGF-Sal avec une IC50 compatible avec l'IC50 antiproliférative (7 nM) dans cette lignée cellulaire. La structure cristalline de BMS-754807 cocristallisé avec le domaine kinase d'IGF-1R montre que la triade de liaison hydrogène donneur/accepteur/donneur avec Met1052 et Glu1050 dans la région charnière de la kinase. BMS-754807 montre une valeur EC50 médiane de 0,62 M contre 23 lignées cellulaires dans le programme de tests précliniques pédiatriques (PPTP). BMS-754807 (12,5 mg/kg, par voie orale) inhibe la phosphorylation de l'IGF-1R dans la tumeur et le sérum chez les souris nude porteuses de tumeur IGF-1R-Sal. Le BMS-754807 inhibe la croissance tumorale dans un groupe sélectionné de modèles de xénogreffes épithéliales (IGF-1R-Sal, GEO et Colo205), hématopoïétiques (JJN3) et mésenchymateuses (RD1 et Rh41) avec un TGI allant de 53 % à 115 %. Le BMS-754807 (6,25 mg/kg) atteint une inhibition complète de la croissance tumorale dans le modèle de souris tumorale IGF-Sal dérivé du transgénique avec une inhibition corrélée de pIGF-1R et pAKT. La liaison aux protéines pour BMS-754807 varie de 98,5 % dans le plasma de souris à 95,9 % dans le plasma humain. Le BMS-754807 donne une clairance de 113 (mL/min)/kg, 20 (mL/min)/kg, 3,5 (mL/min)/kg et 41 (mL/min)/kg. Le BMS-754807 (25 mg/kg) inhibe significativement la tumeur chez les modèles de souris xénogreffes KT-5 (Wilms), KT-14 (rhabdoïde), Rh28 (rhabdomyosarcome) et OS-1.
Tests d'inhibition de la kinase Le criblage principal pour BMS-754807 est un test de kinase in vitro utilisant l'enzyme récepteur IGF-1 humain recombinant dans des tests biochimiques utilisant le peptide synthétique KKSRGDYMTMQIG comme substrat phosphoaccepteur. Le profil de sélectivité est évalué par rapport à plusieurs enzymes recombinantes générées chez BMS ou achetées à l'extérieur. Les dosages enzymatiques sont réalisés dans des plaques Ubottom 384 puits en utilisant un volume réactionnel de 30 L en tampon de dosage (100 mM Hepes pH 7,4, 10 mM MgCl2, 0,015% Brij35 et 4 mM DTT). Les réactions de 60 minutes sont initiées en combinant ATP (concentration équivalente à Km ATP), substrat peptidique marqué à la fluorescéine 1,5 M, enzyme et BMS-754807. Les réactions sont terminées avec de l'EDTA. Les mélanges réactionnels sont analysés sur Caliper LabChip 3000 par séparation électrophorétique du substrat fluorescent et du produit phosphorylé. Les données d'inhibition sont calculées par comparaison avec des réactions témoins sans enzyme pour 100 % d'inhibition et des réactions avec véhicule seul pour 0 % d'inhibition. Les composés sont dissous dans du diméthylsulfoxyde (DMSO, stock 10 mM) et évalués à onze concentrations. Les valeurs IC50 sont dérivées d'une analyse de régression non linéaire des courbes dose-réponse. Méthode Les cellules sont cultivées à leur densité optimale dans du RPMI + GlutaMax additionné de 10 % de sérum bovin foetal inactivé par la chaleur (FBS), 10 mM d'Hepes, de pénicilline et de streptomycine. La prolifération cellulaire est évaluée par incorporation de 3H-thymidine dans l'ADN après exposition des cellules au BMS-754807 pendant 72 heures. Les résultats sont exprimés en IC50, qui est la concentration de médicament requise pour inhiber la prolifération cellulaire de 50 % par rapport aux cellules témoins non traitées.

Groupes de Produits : Protéine Tyrosine Kinase > Inhibiteur IGF-1R