Description du produit .cp_wz table {border-top : 1px solide #ccc;border-left:1px solide #ccc ; } .cp_wz table td{border-right : 1px solide #ccc ; border-bottom : 1px solide #ccc ; remplissage : 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right : 1px solid #ccc;border-bottom : 1px solid #ccc ; rembourrage : 5px 0px 0px 5px ;}
Poids moléculaire :
376,2 WHI-P154 est un puissant inhibiteur de JAK3 avec IC50 de 1,8 M, aucune activité contre JAK1 ou JAK2, inhibe également EGFR, Src, Abl, VEGFR et MAPK, empêche Phosphorylation de Stat3, mais pas de Stat5.
Activité biologique WHI-P154 est d'abord décrit comme un inhibiteur de JAK3 qui ne présente aucune activité à JAK1 ou JAK2. WHI-P154 inhibe l'activation de STAT1, l'expression d'iNOS et la production de NO dans les macrophages in vitro. Mais il est prouvé que WHI-P154 inhibe également d'autres kinases courantes, notamment EGFR, Src, Abl, VEGFR, MAPK et PI3-K et induit l'apoptose dans les lignées cellulaires de glioblastome humain. WHI-P154 inhibe l'adhésion et la migration des cellules du glioblastome dans le contexte de la MEC. WHI-P154 présente une cytotoxicité significative contre les lignées cellulaires de glioblastome humain U373 et U87, provoquant la mort cellulaire par apoptose à des concentrations micromolaires. L'activité antiglioblastome in vitro de WHI-P154 est amplifiée > 200 fois et rendue sélective par conjugaison au facteur de croissance épidermique humain (EGF) recombinant. Le traitement in vitro avec EGF-P154 entraîne la mort des cellules de glioblastome à des concentrations nanomolaires avec une CI50 de 813 nM, alors qu'aucune cytotoxicité contre les cellules leucémiques EGF-R-négatives n'est observée, même à des concentrations aussi élevées que 100 mM. L'administration in vivo d'EGF-P154 entraîne une progression tumorale retardée et une survie sans tumeur améliorée dans un modèle de xénogreffe de glioblastome murin immunodéficient sévère. Alors qu'aucune des souris témoins ne reste en vie sans tumeur au-delà de 33 jours (survie médiane sans tumeur, 19 jours) et que toutes les souris témoins présentent des tumeurs qui progressent rapidement pour atteindre une taille moyenne > 500 mm3 en 58 jours, 40 % des souris traités pendant 10 jours consécutifs avec 1 mg/kg/jour d'EGF-P154 restent vivants et exempts de tumeurs détectables pendant plus de 58 jours avec une survie sans tumeur médiane de 40 jours. Les tumeurs se développant chez les 60 % restants des souris n'atteignent jamais une taille > 50 mm3. Dosages de kinase WHI-P154 est testé dans des dosages de kinase. Le panel de kinases est sélectionné pour couvrir largement le kinome, fournissant une bonne approximation de la spécificité. Pour toutes les kinases, des protéines de fusion recombinantes de rat (IKKβ) ou d'humain (tous les autres), de pleine longueur ou de domaine GST-kinase, sont utilisées. WHI-P154 est inactif (concentration qui inhibe la réponse de 50% [IC50] > 30 M) pour les kinases suivantes : AKT, AuroraA, cdk2, cdk6, CHK1, FGFR1, GSK3b, IKKb, IKKi, INSR, MAPK1, MAPKAP-K2 , MASQUE, MET, PAK4, PDK1, PKCb, ROCK1, TaoK3, TrkA. Méthode Les cellules sont ensemencées dans une plaque 96 puits à une densité de 2,5 x 104 cellules/puits et incubées pendant 36 h à 37 avant exposition au médicament. Le jour du traitement, le milieu de culture est soigneusement aspiré des puits et remplacé par du milieu frais contenant les composés quinazolines WHI-P154 à des concentrations allant de 0,1 µM à 250 µM. Des puits en triple sont utilisés pour chaque traitement. Les cellules sont incubées avec le composé pendant 24 heures à 36 heures à 37 dans une atmosphère humidifiée à 5% de CO2. Dans chaque puits, 10 L de MTT (concentration finale, 0,5 mg/mL) sont ajoutés, et la plaque est incubée à 37 pendant 4 h. Puis solubilisé une nuit à 37 dans une solution contenant 10 % de SDS dans 0,01 M HCL. L'absorbance de chaque puits est mesurée dans un lecteur de microplaques à 570 nm.

Groupes de Produits : Épigénétique > Inhibiteur JAK