Description du produit .cp_wz table {border-top : 1px solide #ccc;border-left:1px solide #ccc ; } .cp_wz table td{border-right : 1px solide #ccc ; border-bottom : 1px solide #ccc ; remplissage : 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right : 1px solid #ccc;border-bottom : 1px solid #ccc ; rembourrage : 5px 0px 0px 5px ;}
Poids moléculaire :
371.42 Le baricitinib (LY3009104, INCB028050) est un inhibiteur sélectif de JAK1 et JAK2 avec une IC50 de 5,9 nM et 5,7 nM, ~70 et ~10 fois sélectif par rapport à JAK3 et Tyk2 , aucune inhibition de c-Met et Chk2. Phase 3.
Activité biologique Le baricitinib inhibe la phosphorylation stimulée par l'IL-6 du substrat canonique STAT3 (pSTAT3) et la production subséquente de la chimiokine MCP-1 avec des valeurs IC50 de 44 nM et 40 nM, respectivement, dans les PBMC. Le baricitinib inhibe également pSTAT3 stimulé par l'IL-23 avec une CI50 de 20 nM dans des lymphocytes T naïfs isolés. Le baricitinib inhibe la phosphorylation de STAT3 stimulée par l'IL-6 dans le sang total avec une CI50 de 128 nM. Le baricitinib (10 mg/kg po) devrait inhiber la signalisation JAK1/2 (de ≥ 50 %) chez le rat pendant environ 8 heures. Le baricitinib (10 mg/mL, po) inhibe les scores de maladie de manière dose-dépendante chez les rats atteints d'une maladie établie dans le modèle d'arthrite adjuvante. Le traitement au baricitinib, par rapport au véhicule, inhibe l'augmentation des volumes des pattes postérieures pendant les 2 semaines de traitement de 50 % à la dose de 1 mg/kg et de > 95 % aux doses de 3 mg/kg ou 10 mg/kg. Le traitement par baricitinib, par rapport au véhicule, inhibe également le score composite de l'infiltrat immunitaire, de l'œdème et de l'apparence du tissu périarticulaire de 27 % à la dose de 1 mg/kg, de 64 % aux doses de 3 mg/kg et de 82 % aux doses de 10 mg /kg chez les rats atteints d'une maladie établie dans le modèle d'arthrite adjuvante. Le baricitinib réduit la résorption osseuse de 15 %, 61 % et 67 % avec l'augmentation du niveau de dose (1, 3 et 10 mg/kg) chez les rats atteints d'une maladie établie dans le modèle d'arthrite adjuvante. Le baricitinib (10 mg/kg, par jour pendant 2 semaines, po) entraîne des améliorations radiographiques avec restauration de l'architecture et de l'apparence normales de la cheville et du tarse chez les rats atteints d'une maladie établie dans le modèle d'arthrite adjuvante. Le baricitinib réduit les taux de pSTAT3 de manière dose-dépendante et temporelle dans le sang périphérique des animaux rAIA. Le baricitinib (10 mg/mL, po) améliore le score composite des lésions articulaires de 47 % dans le modèle CIA murin. Le baricitinib (10 mg/kg) réduit le pannus (74 %) et les lésions osseuses (78 %) et améliore les lésions du cartilage (43 %) et les signes d'inflammation (33 %), entraînant une amélioration de 53 % du score global de la maladie chez le modèle murin d'arthrite induite par Ab de collagène (CAIA). Le baricitinib (10 mg/kg) inhibe la réponse d'hypersensibilité de type retardé de 48 % dans les modèles CIA et CAIA. Le baricitinib est efficace chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde active réfractaires aux médicaments modificateurs de la maladie et aux produits biologiques. Le baricitinib inhibe préférentiellement JAK1 et JAK2, avec une sélectivité 10 fois supérieure à Tyk2 et 100 fois supérieure à JAK3. Les effets observés du GLPG-0634 sur l'ACR20, bien que dans une étude plus petite, semblent être au moins aussi bons que ceux observés avec le tofacitinib et supérieurs à ceux du baricitinib, puisque le baricitinib n'affecte que modérément les valeurs d'ACR20 dans les études cliniques de phase IIa. Le baricitinib a l'effet secondaire dose-limitant d'induire une anémie qui a été attribué à ses effets sur JAK2 mais a clairement montré son efficacité. Dosages biochimiques Les dosages enzymatiques sont effectués à l'aide d'un dosage de fluorescence homogène à résolution temporelle avec des domaines de kinase à marquage épitopique recombinant (JAK1, 837-1142 ; JAK2, 828-1132 ; JAK3, 718-1124 ; Tyk2, 873-1187) ou une enzyme de pleine longueur (cMET et Chk2) et substrat peptidique. Chaque réaction enzymatique est réalisée avec ou sans composé à tester (dilution en 11 points), enzyme JAK, cMET ou Chk2, peptide 500 nM (100 nM pour Chk2), ATP (au Km spécifique de chaque kinase ou 1 mM), et 2,0 % de DMSO dans le tampon de dosage. La valeur IC50 calculée est la concentration de composé requise pour l'inhibition de 50 % du signal fluorescent.

Groupes de Produits : Épigénétique > Inhibiteur JAK