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GLPG0634 analogique 1206101-20-3
Informations de base
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Poids moléculaire :
410,43 L'analogue GLPG0634 est un inhibiteur sélectif de JAK1 avec une CI50 de 10 nM, 28 nM, 810 nM et 116 nM pour JAK1, JAK2, JAK3 et TYK2, respectivement. Phase 2.
Activité biologique Dans les lignées cellulaires, le GLPG0634 inhibe la signalisation JAK1/JAK3/γc induite par l'IL-2 et l'IL-4 et la signalisation des récepteurs JAK1/TYK2 de type II induite par l'IFN-αB2 avec une IC50 comprise entre 150 et 760 nM . GLPG0634 montre une sélectivité plus élevée pour la signalisation JAK/STAT impliquant JAK1 que la kinase JAK2 dans un contexte cellulaire. En outre, GLPG0634 inhibe également la différenciation des cellules Th1, Th2 et Th17. Après administration orale, la biodisponibilité absolue était modérée chez le rat (45 %) et élevée chez la souris (∼ 100 %). Le GLPG0634 (30 mg/kg par jour (rats ; 50 mg/kg deux fois par jour (souris)) réduit de manière dose-dépendante l'inflammation, la dégradation du cartilage et des os dans le modèle CIA chez les rats et les souris. Dosages biochimiques Détermination de la CI50 Les recombinants JAK1, TYK2, JAK2 et JAK3 sont utilisés pour développer des dosages d'activité dans 50 mM de HEPES (pH 7,5), 1 mM d'EGTA, 10 mM de MgCl2, 2 mM de DTT et 0,01 % de Tween 20. La quantité de JAK la protéine est déterminée par aliquote, en maintenant la vitesse initiale et la linéarité dans le temps. La concentration en ATP était équivalente à 4 fois la valeur Km expérimentale et la concentration en substrat (peptide JAK-1(Tyr1023) conjugué à la lumière) correspondait à la valeur Km déterminée expérimentalement. Après 90 min d'incubation à température ambiante (TA), la quantité de substrat phosphorylé est mesurée par ajout de 2 nM d'Ac anti-phosphotyrosine europium et 10 mM d'EDTA dans du tampon de détection Lance. Les valeurs IC50 du composé sont déterminées en pré-incubant l'enzyme avec le composé à température ambiante pendant 60 min, avant l'ajout d'ATP.

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