Description du produit .cp_wz table {border-top : 1px solide #ccc;border-left:1px solide #ccc ; } .cp_wz table td{border-right : 1px solide #ccc ; border-bottom : 1px solide #ccc ; remplissage : 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right : 1px solid #ccc;border-bottom : 1px solid #ccc ; rembourrage : 5px 0px 0px 5px ;}
Poids moléculaire :
524,68 TG-101348 (SAR302503) est un inhibiteur sélectif de JAK2 avec une CI50 de 3 nM, 35 et 334 fois plus sélectif pour JAK2 que JAK1 et JAK3. Phase 2.
Activité biologique TG-101348 inhibe également de manière significative JAK2 V617F, Flt3 et Ret avec une CI50 de 3 nM, 15 nM et 48 nM, respectivement. TG101348 a une CI50 ~ 300 fois plus élevée pour le JAK3 étroitement apparenté et est un inhibiteur moins puissant des membres de la famille JAK1 et TYK2. TG101348 inhibe la prolifération d'une lignée cellulaire de leucémie érythroblastique humaine (HEL) qui héberge la mutation JAK2V617F, ainsi qu'une lignée cellulaire pro-B murine exprimant JAK2V617F humain (Ba/F3 JAK2V617F), avec une CI50 de 305 nM et 270 nM, respectivement. TG-101348 inhibe également la prolifération des cellules parentales Ba/F3 à un niveau comparable, avec une CI50 d'environ 420 nM. Le traitement par TG101348 réduit la phosphorylation de STAT5 à des concentrations parallèles aux concentrations requises pour inhiber la prolifération cellulaire. TG101348 induit l'apoptose dans les cellules HEL et Ba/F3 JAK2V617F de manière dose-dépendante. TG101348 ne montre pas d'activité pro-apoptotique dans les fibroblastes dermiques humains normaux témoins à des concentrations allant jusqu'à 10 M, et la CI50 antiproliférative contre les fibroblastes est > 5 M. Le traitement par TG101348 diminue l'expression de GATA-1, qui est associée à une distorsion érythroïde de la différenciation des progéniteurs JAK2V617F+, et inhibe la phosphorylation de STAT5 ainsi que de GATA S310. TG101348 inhibe la prolifération des cellules HMC-1.1 (KITV560G), avec une puissance légèrement inférieure à celle des cellules HMC-1.2 (KITD816V, KITV560G), avec une CI50 de 740 nM et 407 nM, respectivement. TG101348 a un potentiel de traitement efficace des maladies myéloprolifératives (MPD) associées à JAK2V617F. Chez les animaux traités, il existe une réduction statistiquement significative de l'hématocrite et du nombre de leucocytes, une réduction/élimination dose-dépendante de l'hématopoïèse extramédullaire et, au moins dans certains cas, des preuves d'atténuation de la myélofibrose, corrélée à des paramètres de substitution, y compris la réduction/l'élimination du fardeau de la maladie JAK2V617F, suppression de la formation de colonies érythroïdes endogènes et inhibition in vivo de la transduction du signal JAK-STAT. Il n'y a aucune toxicité apparente et aucun effet sur le nombre de cellules T. L'administration orale de TG101348 (120 mg/kg) inhibe significativement la différenciation érythroïde progénitrice PV in vivo.
Tests d'activité kinase acellulaire Les valeurs IC50 pour TG101348 sont déterminées commercialement à l'aide du service de profilage de kinase InVitrogen pour un criblage de 223 kinases comprenant JAK2 et JAK2V617F ou Carna Biosciences pour le criblage de tous les membres de la famille des kinases Janus, y compris JAK1 et Tyk2. La concentration d'ATP est réglée approximativement à la valeur Km pour chaque kinase. Méthode Environ 2 × 103 cellules sont étalées dans des puits de plaque de microtitration dans 100 L de milieu de croissance RPMI-1640 avec les concentrations indiquées d'inhibiteur. Après 72 heures d'incubation avec le TG101348, 50 L de colorant XTT sont ajoutés dans chaque puits et incubés pendant 4 heures dans un incubateur à CO2. Le produit formazan coloré est mesuré par spectrophotométrie à 450 nm avec correction à 650 nm. La concentration à laquelle 50 % de l'effet (ie inhibition de la prolifération) est observé (CI50) est déterminée à l'aide du logiciel GraphPad Prism 4.0. Toutes les expériences sont réalisées en triple et les résultats sont normalisés par rapport à la croissance des cellules non traitées. L'induction de l'apoptose des cellules EpoBa/F3 JAK2V617F, Ba/F3p210, HEL et K562 est déterminée par fragmentation de l'ADN avec du DMSO et des concentrations croissantes de TG101348.

Groupes de Produits : Épigénétique > Inhibiteur JAK