Chine Refamétinib (RDEA119, Baie 86-9766) 923032-37-5 Fabricants

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Refamétinib (RDEA119, Baie 86-9766) 923032-37-5

Informations de base

Description du produit .cp_wz table {border-top : 1px solide #ccc;border-left:1px solide #ccc ; } .cp_wz table td{border-right : 1px solide #ccc ; border-bottom : 1px solide #ccc ; remplissage : 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right : 1px solid #ccc;border-bottom : 1px solid #ccc ; rembourrage : 5px 0px 0px 5px ;}
Poids moléculaire :
572.34 Refametinib (RDEA119, Bay 86-9766) est un inhibiteur puissant, non compétitif et hautement sélectif de l'ATP de MEK1 et MEK2 avec une IC50 de 19 nM et 47 nM, respectivement.
Activité biologique RDEA119 est sélectivement lié directement à une poche allostérique dans les enzymes MEK1/2, et très efficace pour inhiber la prolifération cellulaire dans plusieurs lignées cellulaires tumorales, y compris A375, SK-MEI-28, Colo205, HT-29 et BxPC3. RDEA119 inhibe la croissance dépendante de l'ancrage des lignées cellulaires cancéreuses humaines hébergeant le mutant V600E BRAF à gain de fonction avec des valeurs de GI50 allant de 67 à 89 nM. Dans des conditions indépendantes de l'ancrage, les valeurs GI50 pour toutes les lignées cellulaires testées sont similaires (40-84 nM). RDEA119 montre une sélectivité tissulaire qui réduit son potentiel d'effets secondaires liés au système nerveux central. RDEA119 inhibe puissamment la prolifération des 4 lignées cellulaires qui abritaient la mutation BRAF mais n'a pas ou des effets modestes sur les 4 autres cellules qui abritaient BRAF de type sauvage (IC50 de 0,034-0,217 M contre 1,413-34,120 M). Cet effet inhibiteur de RDEA119 dans les lignées cellulaires sélectionnées OCUT1 (BRAF V600E(+), PIK3CA H1047R(+)) et SW1376 (BRAF V600E(+)) est renforcé par la combinaison avec l'inhibiteur de mTOR, le temsirolimus. Le RDEA119 et le temsirolimus présentent également des effets synergiques sur la mort autophagique des cellules OCUT1 et KAT18 testées sélectivement. L'administration orale de RDEA119 à 50 mg/kg selon un schéma une fois par jour × 14 entraîne une inhibition de la croissance tumorale (TGI) de 68 % dans le modèle tumoral de mélanome humain A375. L'administration orale de RDEA119 à 25 mg/kg selon un schéma une fois par jour × 14 conduit à un TGI de 123 % dans le modèle de tumeur Colo205 de carcinome du côlon humain (TGI > 100 % se produit lorsque la tumeur rétrécit en dessous de son volume de départ). Une dose de 25 mg/kg une fois par jour × 14 produit 56 % et 67 % de TGI pour les tumeurs HT-29 et A431, respectivement. Protocole (uniquement pour référence) Dosage de la kinase : [1]

MEK Kinase Assay	Kinase inactive murine ERK2 (mERK2) K52A/T183A is affinity purified from Escherichia coli expressed using the pET21a vector. MEK1 kinase activity is determined using mERK2 K52A T183A as the substrate. Recombinant MEK1 enzyme (5 nM) is first activated by 0.02 unit or 1.5 nM of RAF1 in the presence of 25 mM HEPES (pH 7.8), 1 mM MgCl2, 50 mM NaCl, 0.2 mM EDTA, and 50 μM ATP for 30 minutes at 25 °C. The reactions are initiated by adding 2 μM of mERK2K52A T183A and 2.5 μCi [γ-33P] ATP in a total volume of 20 μL. The MEK2 kinase activity is determined similarly except that activation by RAF1 is not needed and 11 nM of MEK2 enzyme (active) are used in the assays.Kinase profiling is performed by Invitrogen using their Select Screen Kinase Profiling Service. The Z'-LYTE biochemical assay is used. RDEA119 is assayed in quadruplicate at 10 μM against 205 kinases.

MEK Kinase Assay

Kinase inactive murine ERK2 (mERK2) K52A/T183A is affinity purified from Escherichia coli expressed using the pET21a vector. MEK1 kinase activity is determined using mERK2 K52A T183A as the substrate. Recombinant MEK1 enzyme (5 nM) is first activated by 0.02 unit or 1.5 nM of RAF1 in the presence of 25 mM HEPES (pH 7.8), 1 mM MgCl2, 50 mM NaCl, 0.2 mM EDTA, and 50 μM ATP for 30 minutes at 25 °C. The reactions are initiated by adding 2 μM of mERK2K52A T183A and 2.5 μCi [γ-33P] ATP in a total volume of 20 μL. The MEK2 kinase activity is determined similarly except that activation by RAF1 is not needed and 11 nM of MEK2 enzyme (active) are used in the assays.Kinase profiling is performed by Invitrogen using their Select Screen Kinase Profiling Service. The Z'-LYTE biochemical assay is used. RDEA119 is assayed in quadruplicate at 10 μM against 205 kinases.

Dosage cellulaire : [1]

Cell lines	A375, SK-MEI-28, Colo205, HT-29 and BxPC3 cells
Concentrations	10-1000 nM
Incubation Time	48 hours
Method	For anchorage-dependent growth inhibition experiments, cells are plated in white 384-well plates at 1,000/20 μL/well or white 96-well microplates at 4,000/100 μL/well. After 24-h incubation at 37 °C, 5% CO2, and 100% humidity, RDEA119 is incubated for 48 hours at 37 °C and assayed using CellTiter-Glo. For the 96-well anchorage-independent growth assay, wells of an [ultralow binding" plate (Corning) are filled with 60 μL of a 0.15% agarose solution in complete RPMI 1640. Then, 60 μL of complete RPMI 1640 containing 9,000 cells in 0.15% agarose are added per well. After 24 hour, 60 μL of a 3 × drug solution in agarose-free complete RPMI 1640 are added. After 7 d, 36 μL of 6 × 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4-sulfophenyl)- 2H-tetrazolium, inner salt reagent are added per well. After 2 hours at 37 °C, absorbance at 490 nm is determined on the M5 plate reader.

Étude animale : [1]

Animal Models	Female athymic nude mice are injected s.c. with A375, HT-29 and A431 tumor; male athymic nude mice with Colo205 tumor.
Formulation	RDEA119 is dissolved in saline.
Dosages	25 or 50 mg/kg
Administration	Orally once daily for 14 days

Conversion de différents animaux modèles sur la base de la BSA (valeur basée sur les données des lignes directrices provisoires de la FDA)

Species	Baboon	Dog	Monkey	Rabbit	Guinea pig	Rat	Hamster	Mouse
Weight (kg)	12	10	3	1.8	0.4	0.15	0.08	0.02
Body Surface Area (m2)	0.6	0.5	0.24	0.15	0.05	0.025	0.02	0.007
Km factor	20	20	12	12	8	6	5	3

Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by	Animal B Km
	Animal A Km

Par exemple, pour modifier la dose de resvératrol utilisée pour une souris (22,4 mg/kg) à une dose basée sur la BSA pour un rat, multiplier 22,4 mg/kg par le facteur Km pour une souris puis diviser par le facteur Km pour un rat. Ce calcul donne une dose équivalente chez le rat pour le resvératrol de 11,2 mg/kg.

Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) ×	mouse Km(3)	= 11.2 mg/kg
	rat Km(6)

Informations chimiques

Molecular Weight (MW)	572.34
Formula	C19H20F3IN2O5S
CAS No.	923032-37-5

Storage	3 years -20℃Powder
Storage	6 months-80℃in solvent (DMSO, water, etc.)
Synonyms	BAY 869766

Solubility (25°C) *	In vitro	DMSO	100 mg/mL (174.72 mM)
		Water	<1 mg/mL (
		Ethanol	100 mg/mL (174.72 mM)
* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble. * Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.