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CYT997 (Lexibuline) 917111-44-5

Informations de base

Description du produit .cp_wz table {border-top : 1px solide #ccc;border-left:1px solide #ccc ; } .cp_wz table td{border-right : 1px solide #ccc ; border-bottom : 1px solide #ccc ; remplissage : 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right : 1px solid #ccc;border-bottom : 1px solid #ccc ; rembourrage : 5px 0px 0px 5px ;} CYT997 (Lexibuline)
Numéro de catalogue S2195
CYT997 (Lexibuline) Structure chimique
Poids moléculaire : 434,53 CYT997 (Lexibuline) est un puissant inhibiteur de polymérisation des microtubules avec une CI50 de 10 à 100 nM dans lignées cellulaires cancéreuses. Phase 2.
Activité biologique Le traitement par CYT997 (1 M) pendant 24 heures dans les cellules A549 induit une réorganisation rapide des microtubules, y compris la destruction du réseau de microtubules existant et l'accumulation de tubuline en plaques dans le cytoplasme de certaines cellules, conduisant à une morphologie cellulaire importante altérations, y compris la perte d'adhérence et l'arrondissement des cellules. CYT997 affiche une activité cytotoxique puissante contre une gamme de 16 cellules cancéreuses avec IC50 allant de 9 nM pour HepG2 à 101 nM pour KHOS/NP. En particulier, CYT997 présente une activité puissante contre les cellules HCT15, connues pour posséder le mécanisme de résistance multidrogue Pgp (MDR+), avec une CI50 de 52 nM. Grâce à l'inhibition de la polymérisation des microtubules, CYT997 bloque le cycle cellulaire à la frontière G2-M et induit une augmentation de Bcl-2 phosphorylée et une expression accrue de la cycline B1, ainsi que l'activation de la caspase-3 et la génération de poly (ADP-ribose ) polymérase. Le traitement par CYT997 provoque une augmentation rapide et réversible de la perméabilité des monocouches HUVEC avec une CI50 d'environ 80 nM à 1 heure d'exposition. En cohérence avec la perturbation de la tubuline cellulaire, CYT997 inhibe puissamment la prolifération, induit l'arrêt du cycle cellulaire et surtout l'apoptose des lignées cellulaires de myélome humain (HMCL) et des cellules MM primaires. La demi-vie de CYT997 pour l'administration orale (2,5 heures) aux rats est légèrement plus longue que celle pour l'administration intraveineuse (1,5 heures), la biodisponibilité orale absolue étant de 50 à 70 %. L'administration orale de CYT997 induit une inhibition dose-dépendante de la croissance tumorale des xénogreffes PC3 chez la souris, plus fortement que le paclitaxel. CYT997 est également efficace dans un modèle syngénique orthotopique utilisant les cellules 4T1 du cancer du sein de souris, qui sont pour certaines réfractaires au traitement par Paclitaxel. Une dose unique de CYT997 (7,5 mg/kg, ip) réduit significativement le flux sanguin tumoral à 6 heures dans les métastases hépatiques, dans une mesure similaire au contrôle positif CA4P dosé à 100 mg/kg. Le traitement par CYT997 (15 mg/kg/jour) prolonge significativement la survie dans un modèle murin de myélomatose systémique agressive. Protocole (uniquement pour référence) Dosage de la kinase : [1]

Turbidimetric assay for tubulin polymerization	The effect of CYT997 on microtubule polymerization is determined using conventional turbidimetric assay using bovine neuronal tubulin in which the assembly of microtubules is monitored by an increase in absorbance at 340 nm. Increasing concentrations of CYT997 is added to 100 μL of tubulin/GTP/glycerol. Turbidimetric assays of microtubule assembly is done by incubating bovine microtubule protein in cuvettes at 37 °C in a thermostatically controlled spectrophotometer measuring the change in absorbance at 340 nm over time in PEM buffer [80 nM PIPES (pH 6.9), 2 mM MgCl2, 0.5 mM EGTA, and 5% glycerol].

Turbidimetric assay for tubulin polymerization

The effect of CYT997 on microtubule polymerization is determined using conventional turbidimetric assay using bovine neuronal tubulin in which the assembly of microtubules is monitored by an increase in absorbance at 340 nm. Increasing concentrations of CYT997 is added to 100 μL of tubulin/GTP/glycerol. Turbidimetric assays of microtubule assembly is done by incubating bovine microtubule protein in cuvettes at 37 °C in a thermostatically controlled spectrophotometer measuring the change in absorbance at 340 nm over time in PEM buffer [80 nM PIPES (pH 6.9), 2 mM MgCl2, 0.5 mM EGTA, and 5% glycerol].

Dosage cellulaire : [1]

Cell lines	DU145, A549, Ramos, KHOS/NP, A375, HCT-15, HT1376, BT-20, A431, PA-1, U937, HepG2, TF-1, Baf3/TelJAK2, PC3, and K562
Concentrations	Dissolved in DMSO, final concentrations ~1 μM
Incubation Time	~72 hours
Method	Cells are exposed to various concentrations of CYT997 for ~72 hours. Cell proliferation is assessed with either the Alamar blue or MTT assays. For MTT assays, 5 mg/mL of MTT is added to all wells, plates are incubated for 6 hours at 37 °C, and then lysis buffer is added (10% SDS in 0.01 N HCl) and absorbance is measured at 620 nm in a BMG Technologies Lumistar or Polarstar plate reader. For Alamar blue assays, Alamar blue (10 μL/well) is added to each well and the plates are incubated at 37 °C for 4 hours. The fluorescence is then measured using a fluorescence plate reader with an excitation filter at 544 nm and an emission filter at 590 nm. For cell cycle analysis, cells are fixed and permeabilized with 70% ethanol in PBS and incubated at 4 °C overnight. RNase-treated samples (10 μg RNase/mL for 20 minutes at 37 °C) are stained with propidium iodide (5 μg/mL) at 4 °C for a minimum of 10 minutes. Cell cycle variables are determined by fluorescence-activated cell sorting (FACS) analysis using a Beckman-Coulter Quanta SC MPL system and analyzed using CXP Software. For apoptosis analysis, cells are detached and collected. Annexin staining is done using the Vybrant Apoptosis Assay Kit. Cells are stored on ice and analyzed on a Beckman Coulter Quanta MPL within 1 hour of preparation. Annexin V–positive cells are determined using two-channel analysis.

Étude animale : [1]

Animal Models	Male nude mice inoculated s.c. with PC3 cells, and female BALB/c mice inoculated with 4T1 cells
Formulation	Formulated in NMP/PEG300/saline
Dosages	~30 mg/kg/day
Administration	Oral gavage thrice a day

Conversion de différents animaux modèles sur la base de la BSA (valeur basée sur les données des lignes directrices provisoires de la FDA)

Species	Baboon	Dog	Monkey	Rabbit	Guinea pig	Rat	Hamster	Mouse
Weight (kg)	12	10	3	1.8	0.4	0.15	0.08	0.02
Body Surface Area (m2)	0.6	0.5	0.24	0.15	0.05	0.025	0.02	0.007
Km factor	20	20	12	12	8	6	5	3

Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by	Animal B Km
	Animal A Km

Par exemple, pour modifier la dose de resvératrol utilisée pour une souris (22,4 mg/kg) à une dose basée sur la BSA pour un rat, multiplier 22,4 mg/kg par le facteur Km pour une souris puis diviser par le facteur Km pour un rat. Ce calcul donne une dose équivalente chez le rat pour le resvératrol de 11,2 mg/kg.

Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) ×	mouse Km(3)	= 11.2 mg/kg
	rat Km(6)

Informations chimiques

Molecular Weight (MW)	434.53
Formula	C24H30N6O2
CAS No.	917111-44-5

Storage	3 years -20℃Powder
Storage	6 months-80℃in solvent (DMSO, water, etc.)
Synonyms

Solubility (25°C) *	In vitro	DMSO	86 mg/mL (197.91 mM)
		Water	<1 mg/mL (
		Ethanol	20 mg/mL (46.02 mM)
* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble. * Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.