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XL388 1251156-08-7

Informations de base

Description du produit .cp_wz table {border-top : 1px solide #ccc;border-left:1px solide #ccc ; } .cp_wz table td{border-right : 1px solide #ccc ; border-bottom : 1px solide #ccc ; remplissage : 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right : 1px solid #ccc;border-bottom : 1px solid #ccc ; rembourrage : 5px 0px 0px 5px ;}
Poids moléculaire : 455,5 XL388 est un inhibiteur très puissant, sélectif et compétitif de l'ATP de mTOR avec une CI50 de 9,9 nM, une sélectivité 1000 fois par rapport aux kinases PI3K étroitement liées.
Dans MCF- 7 cellules, XL388 bloque la phosphorylation mTORC1 de p70S6K (T389) avec une valeur IC50 de 94 nM et bloque la phosphorylation mTORC2 de AKT (S473) avec une valeur IC50 de 350 nM. In vitro, XL388 inhibe la viabilité des lignées cellulaires tumorales solides et hématopoïétiques. L'IC50 de prolifération est de 1,37 µM dans la lignée cellulaire MCF-7. XL388 est également en synergie avec la chimiothérapie dans les tests cellulaires pour bloquer la viabilité cellulaire. Lorsqu'il est administré par voie orale une fois par jour chez la souris, XL388 montre une activité anti-tumorale robuste dans plusieurs modèles de xénogreffe, y compris une inhibition de la croissance tumorale > 100 % dans le modèle de xénogreffe MCF-7. XL388 présente une bonne pharmacocinétique et une bonne exposition orale chez plusieurs espèces avec une biodisponibilité modérée. La liaison moyenne aux protéines plasmatiques du XL388 dans le plasma humain, de singe, de chien, de rat et de souris est évaluée à 5 M et est déterminée à 86 %, 90 %, 89 %, 85 % et 84 %, respectivement. L'administration orale de XL388 à des souris nude athymiques implantées avec des xénogreffes de tumeurs humaines a permis une activité antitumorale significative et dose-dépendante. Une forte inhibition à la fois de mTORC1 et de mTORC2 est obtenue 4 à 8 h après l'administration orale à 100 mg/kg. Une inhibition modeste (39 à 45 %) de la phosphorylation de la cible PI3K AKT (T308) est également observée 4 à 8 h après la dose.

mTOR ELISA Assay	The measurement of mTOR enzyme activity is performed in an ELISA format following the phosphorylation of 4E-BP1 protein. All experiments are performed in the 384-well format. Generally, 0.5 μL of DMSO containing varying concentrations of the test compound is mixed with 15 μL of the enzyme solution. Kinase reactions are initiated with the addition of 15 μL of a solution containing the substrate. The assay conditions are as follows: 0.2 nM mTOR, 10 μM ATP, and 50 nM NHis-tagged 4E-BP1 in 20 mM Hepes, pH 7.2, 1 mM DTT, 50 mM NaCl, 10 mM MnCl2, 0.02 mg/mL BSA, 0.01% CHAPS, 50 mM β-glycerophophate. Following an incubation of 120 min at ambient temperature, 20 μL of the reaction mixture is transferred to a Ni-chelate-coated 384-well plate. The binding step of the 4E-BP1 protein proceeded for 60 min, followed by washing four times each with 50 μL of Tris-buffered saline solution (TBS). Anti-phospho-4E-BP1 rabbit immunoglobulin G (IgG; 20 μL, 1:5000) in 5% BSA−TBST (0.2% Tween-20 in TBS) is added, and the reaction mixuture is further incubated for 60 min. Incubation with a secondary horseradish peroxidase (HRP)-tagged anti-IgG is similarly performed after the primary antibody is washed off (four washes of 50 μL). Following the final wash step with TBST, 20 μL of SuperSignal ELISA Femto is added and the luminescence measured using an EnVision plate reader.

mTOR ELISA Assay

The measurement of mTOR enzyme activity is performed in an ELISA format following the phosphorylation of 4E-BP1 protein. All experiments are performed in the 384-well format. Generally, 0.5 μL of DMSO containing varying concentrations of the test compound is mixed with 15 μL of the enzyme solution. Kinase reactions are initiated with the addition of 15 μL of a solution containing the substrate. The assay conditions are as follows: 0.2 nM mTOR, 10 μM ATP, and 50 nM NHis-tagged 4E-BP1 in 20 mM Hepes, pH 7.2, 1 mM DTT, 50 mM NaCl, 10 mM MnCl2, 0.02 mg/mL BSA, 0.01% CHAPS, 50 mM β-glycerophophate. Following an incubation of 120 min at ambient temperature, 20 μL of the reaction mixture is transferred to a Ni-chelate-coated 384-well plate. The binding step of the 4E-BP1 protein proceeded for 60 min, followed by washing four times each with 50 μL of Tris-buffered saline solution (TBS). Anti-phospho-4E-BP1 rabbit immunoglobulin G (IgG; 20 μL, 1:5000) in 5% BSA−TBST (0.2% Tween-20 in TBS) is added, and the reaction mixuture is further incubated for 60 min. Incubation with a secondary horseradish peroxidase (HRP)-tagged anti-IgG is similarly performed after the primary antibody is washed off (four washes of 50 μL). Following the final wash step with TBST, 20 μL of SuperSignal ELISA Femto is added and the luminescence measured using an EnVision plate reader.

Étude animale : [2]

Animal Models	MCF-7 xenograft tumors
Formulation	solution/fine suspension in water (with a 1:1 molar ratio of 1 N HCl)
Dosages	50, 100 mg/kg once daily
Administration	Orally
Solubility	30% PEG400/0.5% Tween80/5% propylene glycol, 30 mg/mL
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.

Conversion de différents animaux modèles sur la base de la BSA (valeur basée sur les données des lignes directrices provisoires de la FDA)

Species	Baboon	Dog	Monkey	Rabbit	Guinea pig	Rat	Hamster	Mouse
Weight (kg)	12	10	3	1.8	0.4	0.15	0.08	0.02
Body Surface Area (m2)	0.6	0.5	0.24	0.15	0.05	0.025	0.02	0.007
Km factor	20	20	12	12	8	6	5	3

Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by	Animal B Km
	Animal A Km

Par exemple, pour modifier la dose de resvératrol utilisée pour une souris (22,4 mg/kg) à une dose basée sur la BSA pour un rat, multiplier 22,4 mg/kg par le facteur Km pour une souris puis diviser par le facteur Km pour un rat. Ce calcul donne une dose équivalente chez le rat pour le resvératrol de 11,2 mg/kg.

Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) ×	mouse Km(3)	= 11.2 mg/kg
	rat Km(6)

Informations chimiques

Molecular Weight (MW)	455.5
Formula	C23H22FN3O4S
CAS No.	1251156-08-7

Storage	3 years -20℃Powder
Storage	6 months-80℃in solvent (DMSO, water, etc.)
Synonyms	N/A

Solubility (25°C) *	In vitro	DMSO	23 mg/mL (50.49 mM)
		Water	<1 mg/mL (
		Ethanol	<1 mg/mL (
	In vivo	30% PEG400/0.5% Tween80/5% propylene glycol	30 mg/mL
* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble. * Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.