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Crénolanib (CP-868596)
Informations de base
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Poids moléculaire :
443,54 Le crénolanib (CP-868596) est un inhibiteur puissant et sélectif de PDGFRα/β avec un Kd de 2,1 nM/3,2 nM, inhibe également puissamment FLT3, sensible à la mutation D842V pas de mutation V561D, > 100 fois plus sélectif pour PDGFR que c-Kit, VEGFR-2, TIE-2, FGFR-2, EGFR, erbB2 et Src.
Activité biologique Le crénolanib est significativement plus puissant que l'imatinib pour inhiber la activité kinase des kinases PDGFRα résistantes à l'imatinib (D842I, D842V, D842Y, D1842-843IM et délétion I843). Le crénolanib est 135 fois plus efficace que l'imatinib contre le D842V dans le système modèle isogénique, avec une CI50 d'environ 10 nM. Le crénolanib inhibe l'activité kinase de l'oncogène de fusion dans la lignée cellulaire EOL-1, qui est dérivée d'un patient atteint de leucémie éosinophile chronique et exprime la kinase de fusion FIP1L1-PDGFRα activée de manière constitutive, avec une CI50 = 21 nM.
Le crénolanib inhibe également la prolifération des cellules EOL-1 avec IC50 = 0,2 pM. Le crénolanib inhibe l'activation des kinases mutantes V561D ou D842V exprimées dans les cellules BaF3 avec une CI50 de 85 nM ou 272 nM, respectivement. Le crénolanib inhibe l'activation de PDGFRα dans la lignée cellulaire de cancer du poumon non à petites cellules H1703 qui a une amplification de 24 fois de la région 4q12 qui contient le locus PDGFRα, avec une CI50 de 26 nM. Le crénolanib est un PDGFR ITK hautement efficace et sélectif, biodisponible par voie orale. Le crénolanib est un composé benzimidazole qui a des CI50 de 0,9 nM et 1,8 nM pour PDGFRA et PDGFRB, respectivement. Évaluation biochimique de l'activité de la kinase PDGFRα Des cellules d'ovaire de hamster chinois (CHO) sont transitoirement transfectées avec des constructions de PDGFRα mutées ou de type sauvage et traitées avec diverses concentrations de Crenolanib. Les expériences impliquant l'ADN recombinant sont réalisées dans des conditions de niveau de sécurité biologique 2 conformément aux lignes directrices. Des lysats de protéines provenant de lignées cellulaires sont préparés et soumis à une immunoprécipitation en utilisant des anticorps anti-PDGFRα suivi d'un immunoblot séquentiel pour PDGFRα.
La densitométrie est effectuée pour quantifier l'effet du médicament à l'aide du logiciel Photoshop, avec le niveau de phosphore-PDGFRα normalisé par rapport à la protéine totale. Les résultats expérimentaux de densitométrie et de prolifération sont analysés à l'aide du logiciel Calcusyn 2.1 pour déterminer mathématiquement les valeurs IC50. Le test Wilcoxon Rank Sum est utilisé pour comparer les valeurs IC50 du Crenolanib pour une mutation donnée.

Conversion de différents animaux modèles sur la base de la BSA (valeur basée sur les données des directives provisoires de la FDA)
Species Baboon Dog Monkey Rabbit Guinea pig Rat Hamster Mouse
Weight (kg) 12 10 3 1.8 0.4 0.15 0.08 0.02
Body Surface Area (m2) 0.6 0.5 0.24 0.15 0.05 0.025 0.02 0.007
Km factor 20 20 12 12 8 6 5 3
Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by Animal B Km
Animal A Km
Par exemple, pour modifier la dose de resvératrol utilisée pour une souris (22,4 mg/kg) à une dose basée sur la BSA pour un rat, multiplier 22,4 mg/kg par le facteur Km pour une souris puis diviser par le facteur Km pour un rat. Ce calcul donne une dose équivalente chez le rat pour le resvératrol de 11,2 mg/kg.
Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) × mouse Km(3) = 11.2 mg/kg
rat Km(6)

Groupes de Produits : Protéine Tyrosine Kinase > Inhibiteur du PDGFR