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PIK-75 372196-77-5

Informations de base

Description du produit .cp_wz table {border-top : 1px solide #ccc;border-left:1px solide #ccc ; } .cp_wz table td{border-right : 1px solide #ccc ; border-bottom : 1px solide #ccc ; remplissage : 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right : 1px solid #ccc;border-bottom : 1px solid #ccc ; rembourrage : 5px 0px 0px 5px ;} Poids moléculaire : 488,74 PIK-75 est un inhibiteur de p110α avec IC50 de 5,8 nM (200 fois plus puissant que p110β), des mutants spécifiques à l'isoforme à Ser773, et inhibe également puissamment l'ADN-PK avec IC50 de 2 nM.
PIK-75 montre la puissance impressionnante et la sélectivité des isoformes à p110α tandis que les valeurs IC50 correspondantes sont de 1300 nM, 76 nM et 510 nM pour les autres isoformes PI3K, p110β, -γ et -δ, respectivement. De plus, lors de la liaison à la p110α purifiée, PIK-75 est un inhibiteur non compétitif vis-à-vis de l'ATP avec un Ki de 36 nM et compétitif vis-à-vis du substrat PI avec un Ki de 2,3 nM. PIK-75 montre également une inhibition puissante de l'ADN-PK. PIK-75 (1 M) réduit la survie cellulaire en diminuant de manière significative l'activité mitochondriale dans les cellules musculaires lisses des voies respiratoires non asthmatiques (ASM), les cellules asthmatiques ASM et les fibroblastes pulmonaires. Alors que dans les cellules ASM stimulées par le TGFβ, PIK75 ne diminue que l'activité mitochondriale dans les cellules asthmatiques sans effets sur les cellules non asthmatiques. Une étude récente montre que PIK-75 (10 nM) inhibe l'expression de l'ARNm CD38 induite par le TNF-α et atténue significativement l'activité de l'ADP-ribosyl cyclase induite par le TNF-α dans les cellules musculaires lisses des voies respiratoires humaines. Dans le modèle de tumeur ErbB3WT, PIK-75 réduit la réponse chimiotactique in vitro à HRGβ1 et abaisse les niveaux de pAkt de 40 %. En outre, PIK-75 réduit considérablement la motilité des cellules tumorales et l'invasion in vivo dans les tumeurs primaires ErbB3WT. [5] Chez les souris mâles CD1, PIK-75 entraîne de graves altérations du test de tolérance à l'insuline (ITT) et du test de tolérance au glucose (GTT), et une augmentation de la production de glucose lors d'un test de tolérance au pyruvate (PTT). L'inhibiteur de PI3K PIK-75 est dissous à 10 mM dans du diméthylsulfoxyde et conservé à -20°C jusqu'à utilisation. L'activité de l'enzyme PI3K est déterminée dans 50 L d'HEPES 20 mM, pH 7,5, et 5 mM de MgCl2 contenant 180 M de phosphatidylinositol, la réaction étant déclenchée par l'ajout de 100 M d'ATP (contenant 2,5 Ci de [γ-32P]ATP). Après une incubation de 30 minutes à température ambiante, la réaction enzymatique est stoppée par l'ajout de 50 µL d'HCl 1 M. Les phospholipides sont ensuite extraits avec 100 L de chloroforme/méthanol [1:1 (v/v)] et 250 L de KCl 2 M suivi d'un comptage en scintillation liquide. Les inhibiteurs sont dilués dans 20% (v/v) de diméthylsulfoxyde pour générer une concentration en fonction de l'inhibition de la courbe d'activité enzymatique, qui est ensuite analysée à l'aide de Prism version 5.00 pour Windows pour calculer l'IC50. Pour l'analyse cinétique, un dosage luminescent mesurant la consommation d'ATP est utilisé. L'activité enzymatique PI3K est déterminée dans 50 L de 20 mM HEPES, pH 7,5 et 5 mM MgCl2 avec PI et ATP à différentes concentrations. Après une incubation de 60 minutes à température ambiante, la réaction est stoppée par l'ajout de 50 µL de Kinase-Glo suivi d'une nouvelle incubation de 15 minutes. La luminescence est ensuite lue à l'aide d'un lecteur de plaques Fluostar. Les résultats sont analysés à l'aide de Prism.
L'activité mitochondriale est évaluée après stimulation par le TGFβ avec ou sans inhibiteurs pendant 48 heures en utilisant le dosage du 3-(4,5-diméthylthiazol-2-yl)-2,5-diphényltétrazolium (MTT). Les cellules lavées récoltées sont remises en suspension dans du DMEM-lO% FCS et aliquotées (500 L) dans des plaques en grappe à 24 puits avant la dilution en série (1:2) en double. Dans chaque puits, 100 L d'une concentration de MTT appropriée (dissous dans du PBS et filtrés à travers un filtre de 0,2 m avant utilisation pour éliminer tout produit de formazan bleu) sont ajoutés immédiatement après dilution des cellules, qui sont ensuite incubées pendant 3,5 heures à 37 ° C . Le produit formazan bleu résultant est solubilisé pendant une nuit (16 heures) à 37 °C par l'ajout de 500 L de dodécylsulfate de sodium (SDS) à 10 % dans HCl 0,01 M dans chaque puits. Un échantillon (150 L) de chaque puits en double est transféré dans une microplaque à 96 puits, et la densité optique déterminée par spectrophotométrie automatisée contre un blanc réactif (pas de cellules). L'absorbance est mesurée à une longueur d'onde d'essai de 570 nm et une longueur d'onde de référence de 690 nm. Pour chaque culture cellulaire primaire, les résultats de trois à six puits de chaque traitement sont moyennés et les données sont exprimées en absorbance de 570 à 690 nm.

Animal Models	MTLn3 cells are injected into the right fourth mammary fat pad from the head of female severe-combined immunodeficient/NCr mice.
Formulation	PIK-75 is dissolved in DMSO and then diluted in PBS.
Dosages	≤1 μM
Administration	Administered via i.p.

Conversion de différents animaux modèles sur la base de la BSA (valeur basée sur les données des lignes directrices provisoires de la FDA)

Species	Baboon	Dog	Monkey	Rabbit	Guinea pig	Rat	Hamster	Mouse
Weight (kg)	12	10	3	1.8	0.4	0.15	0.08	0.02
Body Surface Area (m2)	0.6	0.5	0.24	0.15	0.05	0.025	0.02	0.007
Km factor	20	20	12	12	8	6	5	3

Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by	Animal B Km
	Animal A Km

Par exemple, pour modifier la dose de resvératrol utilisée pour une souris (22,4 mg/kg) à une dose basée sur la BSA pour un rat, multiplier 22,4 mg/kg par le facteur Km pour une souris puis diviser par le facteur Km pour un rat. Ce calcul donne une dose équivalente chez le rat pour le resvératrol de 11,2 mg/kg.

Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) ×	mouse Km(3)	= 11.2 mg/kg
	rat Km(6)

Informations chimiques

Molecular Weight (MW)	488.74
Formula	C16H14BrN5O4S.HCl
CAS No.	372196-77-5

Storage	3 years -20℃Powder
Storage	6 months-80℃in solvent (DMSO, water, etc.)
Synonyms

Solubility (25°C) *	In vitro	DMSO	3 mg/mL (6.13 mM)
		Water	<1 mg/mL (
		Ethanol	<1 mg/mL (
* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble. * Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.