Description du produit .cp_wz table {border-top : 1px solide #ccc;border-left:1px solide #ccc ; } .cp_wz table td{border-right : 1px solide #ccc ; border-bottom : 1px solide #ccc ; remplissage : 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right : 1px solid #ccc;border-bottom : 1px solid #ccc ; rembourrage : 5px 0px 0px 5px ;}
Poids moléculaire :
517,46 CEP-32496 est un inhibiteur très puissant de BRAF (V600E/WT) et de c-Raf avec un Kd de 14 nM/36 nM et 39 nM, également puissant pour Abl-1, c-Kit, Ret, PDGFRβ et VEGFR2, respectivement; affinité insignifiante pour MEK-1, MEK-2, ERK-1 et ERK-2. Phase 1/2.
Activité biologique Le CEP-32496 inhibe la prolifération des cellules A375 (BRAFV600E) avec une CE50 de 78 nM. Le CEP-32496 présente une cytotoxicité plus sensible pour les lignées cellulaires tumorales (A375, SK-MEL-28, Colo-205, Colo-679 et HT-144) exprimant le BRAF mutant que celles exprimant le BRAF de type sauvage (HCT116, Hs578T, LNCaP, DU145 et PC-3). Le CEP-32496 inhibe la phosphorylation de la protéine activée par les mitogènes (MAP)/extracellulaire (ER) kinase régulée par le signal (MEK) (pMEK) dans les lignées cellulaires de mélanome humain (A375) et de cancer colorectal (Colo-205) avec une CI50 de 78 nM et 60 nM, respectivement. Le CEP-32496 présente une bonne stabilité dans les préparations microsomales de foie de souris, de chien, de singe et d'humain avec des valeurs de clairance intrinsèque mesurées de 1/2 > 60 min dans tous les tests. Le CEP-32496 (30 mg/kg, par voie orale, BID) présente une stase tumorale et une incidence de 40 % de régressions tumorales partielles (RP) dans le modèle murin de xénogreffe Colo-205, tandis que le groupe recevant la dose de 100 mg/kg présente à la fois une stase tumorale et une 80% d'incidence des RP. Le CEP-32496 (30 mg/kg, par voie orale, BID) entraîne une inhibition de 50 % et 75 % de la pMEK normalisée dans les lysats tumoraux respectivement 2 heures et 6 heures après l'administration de la dose, tandis qu'une dose de 55 mg/kg entraîne une inhibition de 75 % à 57 % de pMEK de 2 heures à 10 heures après l'administration dans un modèle de souris xénogreffe Colo-205. Le CEP-32496 est biodisponible par voie orale chez plusieurs espèces précliniques (> 95 % chez le rat, le chien et le singe). Le CEP-32496 (100 mg/kg) entraîne une inhibition de pMEK et pERK et une stase tumorale soutenue et des régressions dans les xénogreffes de carcinome du côlon BRAF(V600E) chez la souris nude. Protocole (uniquement pour référence) Dosage de la kinase : [1]

Binding assay

Kinases are produced displayed on T7 phage or by expression in HEK-293 cells and tagged with DNA. Binding reactions are performed at room temperature for 1 hour, and the fraction of kinase not bound to test compound is determined by capture with an immobilized affinity ligand and quantitation by quantitative PCR. Each kinase is tested individually against CEP-32496. Kd values are determined using eleven serial 3-fold dilutions and presented as mean values from experiments performed in duplicate. Variability between individual values is less than 2-fold.

Dosage cellulaire : [1]

Cell lines	A375 cell lines
Concentrations	78 nM
Incubation Time	72 hours
Method	Cells are seeded at 104 cells per well in DMEM with 10% fetal calf serum and allowed to attach. The cells are washed with PBS and switched to DMEM with 0.5% of serum and incubated overnight. CEP-32496 is then added at various concentrations with a final DMSO concentration of 0.5% and incubated for 72 h. At the end of incubation, a Cell Titer Blue is added per instructions, and incubation is continued for 3 hours. Remaining viable cells are quantified by measuring the strength of the fluorescence signal using SoftMax Pro (excitation at 560 nm and emission at 590 nm). IC50 values are derived using a 9-point curve fitted with Igor Pro and are presented as mean values from experiments performed in duplicate. Variability between individual values is less than 2-fold.

Étude animale : [1]

Animal Models	Colo-205 xenograft mouse model
Formulation	22% HPβCD
Dosages	100 mg/kg
Administration	oral gavage
Solubility	15% Captisol, 15 mg/mL
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.

Conversion de différents animaux modèles sur la base de la BSA (valeur basée sur les données des lignes directrices provisoires de la FDA)

Species	Baboon	Dog	Monkey	Rabbit	Guinea pig	Rat	Hamster	Mouse
Weight (kg)	12	10	3	1.8	0.4	0.15	0.08	0.02
Body Surface Area (m2)	0.6	0.5	0.24	0.15	0.05	0.025	0.02	0.007
Km factor	20	20	12	12	8	6	5	3

Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by	Animal B Km
	Animal A Km

Par exemple, pour modifier la dose de resvératrol utilisée pour une souris (22,4 mg/kg) à une dose basée sur la BSA pour un rat, multiplier 22,4 mg/kg par le facteur Km pour une souris puis diviser par le facteur Km pour un rat. Ce calcul donne une dose équivalente chez le rat pour le resvératrol de 11,2 mg/kg.

Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) ×	mouse Km(3)	= 11.2 mg/kg
	rat Km(6)

Informations chimiques

Molecular Weight (MW)	517.46
Formula	C24H22F3N5O5
CAS No.	1188910-76-0

Storage	3 years -20℃Powder
	6 months-80℃in solvent (DMSO, water, etc.)
Synonyms

Solubility (25°C) *	In vitro	DMSO	9 mg/mL (17.39 mM)
		Water	<1 mg/mL (
		Ethanol	<1 mg/mL (
	In vivo	15% Captisol	15 mg/mL
* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble. * Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.

Chemical Name	Urea, N-[3-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl)oxy]phenyl]-N-[5-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimethylethyl)-3-isoxazolyl]-

Calculateur de molarité Calculateur de dilution Calculateur de poids moléculaire

Groupes de Produits : MAPK > Inhibiteur de Raf