Chine Bosutinib (SKI-606) sous licence Pfizer 380843-75-4 Fabricants

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Bosutinib (SKI-606) sous licence Pfizer 380843-75-4

Informations de base

Description du produit .cp_wz table {border-top : 1px solide #ccc;border-left:1px solide #ccc ; } .cp_wz table td{border-right : 1px solide #ccc ; border-bottom : 1px solide #ccc ; remplissage : 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right : 1px solid #ccc;border-bottom : 1px solid #ccc ; rembourrage : 5px 0px 0px 5px ;}
Poids moléculaire :
530,45 Le bosutinib (SKI-606) est un nouvel inhibiteur double Src/Abl avec une IC50 de 1,2 nM et 1 nM, respectivement.
Activité biologique Le bosutinib est sélectif pour Src sur les kinases de la famille non Src avec une CI50 de 1,2 nM, et inhibe puissamment la prolifération cellulaire dépendante de Src avec une CI50 de 100 nM. Le bosutinib inhibe de manière significative la prolifération des lignées cellulaires leucémiques Bcr-Abl-positives KU812, K562 et MEG-01 mais pas Molt-4, HL-60, Ramos et d'autres lignées cellulaires leucémiques, avec une CI50 de 5 nM, 20 nM et 20 nM, respectivement, plus puissant que celui de STI-571. Semblable à STI-571, le bosutinib affiche une activité antiproliférative contre les fibroblastes transformés par Abl-MLV avec une CI50 de 90 nM. Le bosutinib supprime la phosphorylation de la tyrosine de Bcr-Abl et STAT5 dans les cellules de la LMC et de v-Abl exprimés dans les fibroblastes à la concentration de ~50 nM, 10-25 nM et 200 nM, respectivement, conduisant à l'inhibition de la signalisation en aval de Bcr-Abl de Lyn /Hck phosphorylation. Bien qu'incapable d'inhiber la prolifération et la survie des cellules cancéreuses du sein, le bosutinib diminue significativement la motilité et l'invasion des cellules cancéreuses du sein avec une CI50 d'environ 250 nM, impliquée dans une augmentation de l'adhésion cellule à cellule et de la localisation membranaire de la -caténine. Le bosutinib (60 mg/kg/jour) est actif contre les xénogreffes de fibroblastes transformés par Src et les xénogreffes HT29 chez la souris nude avec un T/C de 18 % et 30 %, respectivement. L'administration orale de Bosutinib pendant 5 jours supprime de manière significative la croissance tumorale K562 chez la souris d'une manière dose-dépendante, les grosses tumeurs étant éradiquées à la dose de 100 mg/kg et sans tumeur à 150 mg/kg sans toxicité manifeste. Comme étant inactif contre les xénogreffes Colo205 chez la souris nude à 50 mg/kg deux fois par jour, le dosage du Bosutinib à 75 mg/kg deux fois par jour est nécessaire contre les xénogreffes Colo205, et l'augmentation de la dose de Bosutinib n'a pas d'avantage supplémentaire, contrairement à la dose importante. capacité dépendante contre les xénogreffes HT29. Protocole (uniquement pour référence) Dosage de la kinase : [1]

The Src and Abl kinase assays	The Src kinase activity is measured in an ELISA format. Src (3 units/reaction), reaction buffer (50 mM Tris-HCl pH 7.5, 10 mM MgCl2, 0.1 mM EGTA, 0.5 mM Na3VO4) and cdc2 substrate peptide are added to various concentration of Bosutinib and incubated at 30 °C for 10 minutes. The reaction is started by the addition of ATP to a final concentration of 100 μM, incubated at 30 °C for 1 hour and stopped by addition of EDTA. Instructions from the manufacturer are followed for subsequent steps. The Abl kinase assay is performed in a DELFIA solid phase europium-based detection assay format. Biotinylated peptide (2 μM) is bound to streptavidin-coated microtitration plates for 1.5 hours in 1 mg/mL ovalbumin in PBS. The plates are washed for 1 hour with PBS/0.1% Tween 80, followed by a PBS wash. The kinase reaction is incubated for 1 hour at 30°C. Abl kinase (10 units) is mixed with 50 mM Tris-HCl (pH 7.5), 10 mM MgCl2, 80 μM EGTA, 100 μM ATP, 0.5 mM Na3VO4, 1% DMSO, 1 mM HEPES (pH 7.0), 200 μg/mL ovalbumin and various concentration of Bosutinib. The reaction is stopped with EDTA at a final concentration of 50 mM. The reaction is monitored with Eu-labeled phosphotyrosine antibody and DELFIA enhancement solution.

The Src and Abl kinase assays

The Src kinase activity is measured in an ELISA format. Src (3 units/reaction), reaction buffer (50 mM Tris-HCl pH 7.5, 10 mM MgCl2, 0.1 mM EGTA, 0.5 mM Na3VO4) and cdc2 substrate peptide are added to various concentration of Bosutinib and incubated at 30 °C for 10 minutes. The reaction is started by the addition of ATP to a final concentration of 100 μM, incubated at 30 °C for 1 hour and stopped by addition of EDTA. Instructions from the manufacturer are followed for subsequent steps. The Abl kinase assay is performed in a DELFIA solid phase europium-based detection assay format. Biotinylated peptide (2 μM) is bound to streptavidin-coated microtitration plates for 1.5 hours in 1 mg/mL ovalbumin in PBS. The plates are washed for 1 hour with PBS/0.1% Tween 80, followed by a PBS wash. The kinase reaction is incubated for 1 hour at 30°C. Abl kinase (10 units) is mixed with 50 mM Tris-HCl (pH 7.5), 10 mM MgCl2, 80 μM EGTA, 100 μM ATP, 0.5 mM Na3VO4, 1% DMSO, 1 mM HEPES (pH 7.0), 200 μg/mL ovalbumin and various concentration of Bosutinib. The reaction is stopped with EDTA at a final concentration of 50 mM. The reaction is monitored with Eu-labeled phosphotyrosine antibody and DELFIA enhancement solution.

Dosage cellulaire : [2]

Cell lines	Abl-MLV, Rat 2, KU812, K562, and MEG-01 cells
Concentrations	Dissolved in DMSO, final concentrations ~1 μM
Incubation Time	72 hours
Method	Cells are exposed to various concentrations of Bosutinib for 72 hours. Anchorage-independent proliferation of Abl-MLV-transformed fibroblasts is measured in 96-well ultra-low binding plates treated with Sigmacote to block residual cell attachment. Cell proliferation is measured with MTS or Cell-Glo. For the determination of cell cycle or cell death, cells are prepared for FACS analysis in the CycleTest Plus DNA reagent kit and analyzed on a fluorescence-activated cell sorter flow cytometer.

Étude animale : [2]

Animal Models	Nude female mice injected with K562 cells
Formulation	Suspended in 0.5% methocel/0.4% Tween 80
Dosages	~150 mg/kg/day
Administration	Oral gavage

Conversion de différents animaux modèles sur la base de la BSA (valeur basée sur les données des lignes directrices provisoires de la FDA)

Species	Baboon	Dog	Monkey	Rabbit	Guinea pig	Rat	Hamster	Mouse
Weight (kg)	12	10	3	1.8	0.4	0.15	0.08	0.02
Body Surface Area (m2)	0.6	0.5	0.24	0.15	0.05	0.025	0.02	0.007
Km factor	20	20	12	12	8	6	5	3

Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by	Animal B Km
	Animal A Km

Par exemple, pour modifier la dose de resvératrol utilisée pour une souris (22,4 mg/kg) à une dose basée sur la BSA pour un rat, multiplier 22,4 mg/kg par le facteur Km pour une souris puis diviser par le facteur Km pour un rat. Ce calcul donne une dose équivalente chez le rat pour le resvératrol de 11,2 mg/kg.

Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) ×	mouse Km(3)	= 11.2 mg/kg
	rat Km(6)

Informations chimiques Télécharger Bosutinib (SKI-606) SDF

Molecular Weight (MW)	530.45
Formula	C26H29Cl2N5O3
CAS No.	380843-75-4

Storage	3 years -20℃Powder
Storage	6 months-80℃in solvent (DMSO, water, etc.)
Synonyms

Solubility (25°C) *	In vitro	DMSO	100 mg/mL (188.51 mM)
		Water	<1 mg/mL (
		Ethanol	2 mg/mL (3.77 mM)
* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble. * Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.