Description du produit .cp_wz table {border-top : 1px solide #ccc;border-left:1px solide #ccc ; } .cp_wz table td{border-right : 1px solide #ccc ; border-bottom : 1px solide #ccc ; remplissage : 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right : 1px solid #ccc;border-bottom : 1px solid #ccc ; rembourrage : 5px 0px 0px 5px ;}
Poids moléculaire :
441.46 L'alaninate de brivanib (BMS-582664) est le promédicament de BMS-540215, un inhibiteur compétitif de l'ATP contre VEGFR2 avec une IC50 de 25 nM.
Activité biologique BMS- 582664 inhibe la prolifération des HUVEC stimulée par le VEGF et le FGF avec une CI50 de 40 nM et 276 nM. Le BMS-582664 (2 M) inhibe significativement la phosphorylation de VEGFR2, FGFR1, ERK1/2 et Akt dans les cellules SK-HEP1 et HepG-2 stimulées par le VEGF et le bFGF, tandis que le BMS-582664 seul a peu d'effet sur les niveaux d'ERK1 phosphorylé. 2, Akt, VEGFR2 et FGFR1 dans des cellules non stimulées. Le BMS-582664 inhibe le CYP2C19, le CYP3A4(BFC) et le CYP3A4 (BzRes) avec une CI50 de 2,4 M, 0,51 M et 1,6 M, respectivement. Le BMS-582664 présente une stabilité élevée à l'état solide (seulement 0,3 % de dégradation à 50 avec un dessiccatif sur une période de 12 semaines) et une stabilité acceptable à l'état de solution jusqu'à pH 6,5. Le BMS-582664 (50 mg/kg) donne une ASC de 136 M × h et une Cmax de 41 M chez la souris. Le BMS-582664 (60 mg/kg, par voie orale) est rapidement absorbé avec un Tmax de 1 heure, une demi-vie favorable (t1/2) de 2,7 heures et un temps de résidence moyen (MRT) de 3,6 heures chez la souris. Le BMS-582664 (25 mg/kg) donne une ASC de 13,4 M × h et une Cmax de 6,4 M chez le rat. Le BMS-582664 inhibe de manière dose-dépendante la croissance des tumeurs établies avec une inhibition de la croissance tumorale de 85 % et 97 % à des doses de 60 mg/kg et 90 mg/kg chez des souris athymiques xénogreffes H3396. Le BMS-582664 inhibe le taux de croissance des tumeurs chez les souris avec la lignée de xénogreffe dérivée du patient 06-0606 de 55 % et 13 % à des doses de 50 mg/kg et 100 mg/kg. Le BMS-582664 (60 mg/kg, par voie orale) réduit considérablement le poids de la tumeur au moment du sacrifice, augmente l'apoptose, réduit la densité des microvaisseaux, inhibe la prolifération cellulaire et régule à la baisse les régulateurs du cycle cellulaire chez les souris avec la lignée de xénogreffe dérivée du patient 06-0606. Le BMS-582664 inhibe de manière dose-dépendante la croissance des tumeurs établies avec une inhibition de la croissance tumorale de 85 % et 97 % à des doses de 80 mg/kg et 107 mg/kg dans un essai de xénogreffes de tumeurs pulmonaires non à petites cellules L2987 chez des souris athymiques. Le BMS-582664 (100 mg/kg) module de manière significative le récepteur de la tyrosine kinase 1 (Tie-1), le collagène de type IV alpha1 (Col4a1), le composant du complément 1, le sous-composant q du récepteur 1 (C1qr1), le récepteur de type 1 de l'angiotensine (Agtrl1), et la cadhérine endothéliale vasculaire (Cdh5) dans le test de xénogreffes de tumeurs pulmonaires non à petites cellules L2987 chez des souris athymiques. Le BMS-582664 (100 mg/kg) inhibe la nouvelle croissance des cellules endothéliales dans deux modèles murins de xénogreffes, L2987 et HCT116.
Dosages d'inhibition de la kinase Pour les dosages de la kinase VEGFR2, Flk1 et FGFR1, le BMS-582664 est dissous dans du DMSO et dilué avec de l'eau/10 % de DMSO jusqu'à une concentration finale de DMSO de 2 %. Les réactions de kinase consistent en 8 ng d'enzymes avec étiquette GST, 75 g/mL de substrat, 1 M d'ATP et 0,04 Ci [γ-33P]ATP dans 50 L de volume réactionnel total (tampon kinase : 20 mM Tris, pH 7,0, 25 ug/mL de BSA, 1,5 mM de MnCl2, 0,5 mM de dithiothréitol). Dans tous les cas, les réactions sont incubées 60 min à 27℃ et terminées par l'ajout d'acide trichloracétique froid (TCA) jusqu'à une concentration finale de 15%. Le pourcentage d'inhibition des dosages de kinases est déterminé par des analyses de régression non linéaire, et les données sont rapportées comme la concentration inhibitrice requise pour obtenir une inhibition de 50 % par rapport aux réactions témoins (CI50).
Méthode Les cellules sont cultivées dans 100 L de milieu de croissance minimal et 1,0% de sérum bovin fœtal inactivé par la chaleur dans des plaques recouvertes de collagène IV à 96 puits à une densité de 2 × 103 par puits dans un environnement de 37 ℃/5% CO2. Vingt-quatre heures plus tard, le sérum est ajusté à 10 % et du BMS-582664 à diverses dilutions est ajouté à chaque puits dans un volume final de milieu de croissance minimal contenant 10 % de sérum. Quarante-huit heures plus tard, 0,5 Ci de [3H]thymidine est ajouté dans un volume de 20 L de milieu minimal pendant 24 heures. Les plaques sont lavées une fois dans du PBS. Lors de l'élimination du PBS, la trypsine est ajoutée aux cellules qui sont ensuite récoltées sur des filtres en fibre de verre à l'aide d'un collecteur automatisé. Le tritium incorporé est quantifié à l'aide d'un compteur . Des courbes dose-réponse sont générées pour déterminer la valeur IC50, qui est définie comme la concentration de médicament requise pour inhiber 50 % de l'incorporation de tritium par rapport aux cellules stimulées par sérum non traitées.

Groupes de Produits : Protéine Tyrosine Kinase > Inhibiteur VEGFR