Chine AEE788 (NVP-AEE788) 497839-62-0 Fabricants

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AEE788 (NVP-AEE788) 497839-62-0

Informations de base

Description du produit .cp_wz table {border-top : 1px solide #ccc;border-left:1px solide #ccc ; } .cp_wz table td{border-right : 1px solide #ccc ; border-bottom : 1px solide #ccc ; remplissage : 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right : 1px solid #ccc;border-bottom : 1px solid #ccc ; rembourrage : 5px 0px 0px 5px;}
Poids moléculaire :
440,58 AEE788 (NVP-AEE788) est un puissant inhibiteur d'EGFR et HER2/ErbB2 avec IC50 de 2 nM et 6 nM, moins puissant pour VEGFR2/KDR, c- Abl, c-Src et Flt-1 n'inhibent pas Ins-R, IGF-1R, PKCα et CDK1. Phase 1/2.
Activité biologique AEE788 inhibe également KDR, c-abl, c-Src et Flt-1 avec une CI50 de 50-80 nM. AEE788 n'est pas sensible à ErbB-4, PDGFR-β, Flt-3, Flt-4, RET et c-Kit et n'a aucun effet inhibiteur sur Ins-R, IGF-1R, PKC-α et PKA. AEE788 inhibe puissamment la phosphorylation de l'EGFR dans les cellules A431 avec une CI50 de 11 nM. AEE788 inhibe également la phosphorylation de KDR dans les cellules CHO et erbB2 dans les cellules BT-474, sans aucun effet sur la phosphorylation induite par PDGF dans les cellules A31. AEE788 inhibe la prolifération des cellules NCI-H596, MK, BT-474 et SK-BR-3 avec une CI50 de 78, 56, 49 et 381 nM, respectivement. Sinon, AEE788 a la propriété supplémentaire d'inhiber la prolifération cellulaire induite par le mutant EGFR comprenant 32D/EGFR et 32D/EGFRvIII. AEE788 inhibe également à la fois la prolifération HUVEC induite par EGF et VEGF avec une CI50 de 43 et 155 nM, respectivement. AEE788 inhibe la phosphorylation de l'EGFR, du VEGFR2, de l'Akt et de la MAPK dans les lignées cellulaires cutanées humaines de SCC (cellules Colo16, HaCaT, SRB1 et SRB12), ce qui conduit à une inhibition de la croissance et à l'induction de l'apoptose. AEE788 inhibe la phosphorylation de l'EGFR et de l'Akt dans les cellules HT29 à 0,2 à 1,0 M. AEE788 inhibe la prolifération cellulaire et empêche l'activation de HER1, HER2 et HER3 induite par l'EGF et la neuréguline dans les lignées cellulaires de médulloblastome. AEE788 montre des activités suppressives de croissance dans les cellules de médulloblastome chimiosensibles et chimiorésistantes. AEE788 produit une inhibition dose-dépendante de la croissance tumorale dans les modèles de xénogreffe NCI-H596 ou DU145, avec seulement des modifications mineures du poids corporel. AEE788 induit une régression tumorale de 57 % à 50 mg/kg dans le modèle NeuT/erbB2 GeMag. AEE788 inhibe puissamment la phosphorylation d'EGFR induite par l'EGF dans les tumeurs A431 et la phosphorylation d'erbB2 dans les tumeurs GeMag. AEE788 inhibe de manière dose-dépendante l'angiogenèse induite par le VEGF et n'inhibe pas l'angiogenèse induite par le bFGF. AEE788 supprime la croissance du volume tumoral de 54 % dans les xénogreffes Colo16 à 50 mg/kg, ce qui est dû à l'inhibition de la phosphorylation de l'EGFR, du VEGFR, de l'Akt et de la MAPK. L'AEE788 (50 mg/kg) inhibe également la croissance des tumeurs dans le caecum et le péritoine (> 50 %) et réduit l'incidence des métastases ganglionnaires à 70 % dans les cellules HT29 implantées dans le caecum de souris nude, sans perte de poids corporel et évidence flagrante de néovascularisation. AEE788 abaisse significativement les niveaux d'expression de pEGFR et pVEGFR dans les tumeurs caecales HT29 et n'altère pas ceux de EGF, VEGF, EGFR ou VEGFR. Combiné avec CPT-11, AEE788 a des tumeurs significativement plus petites et une inhibition complète des métastases ganglionnaires. AEE788 inhibe la croissance des xénogreffes Daoy, DaoyPt et DaoyHER2 de 51 %, 45 % et 72 %, respectivement. AEE788 pourrait favoriser la génération médiée par LBH589 d'espèces réactives de l'oxygène dans les cellules tumorales K562, qui à leur tour augmentent l'apoptose. Protocole (uniquement pour référence) Dosage de la kinase : [1]

Protein Kinase Assays	The in vitro kinase assays are performed in 96-well plates (30 μL) at ambient temperature for 15–45 min using the recombinant glutathione S-transferase-fused kinase domains (4-100 ng, depending on specific activity). [γ33P]ATP is used as phosphate donor and polyGluTyr-(4:1) peptide as acceptor. With the exception of protein kinase C-α, cyclin-dependent kinase 1/cycB and protein kinase A are protamine sulfate (200 μg/mL), histone H1 (100 μg/mL), and the heptapeptide Leu-Arg-Arg-Ala-Ser-Leu-Gly (known as Kemptide Bachem) respectively and are used as peptide substrates. Assays are optimized for each kinase using the following ATP concentrations: 1.0 μM (c-Kit, c-Met, c-Fms, c-Raf-1, and RET), 2.0 μM (EGFR, erbB2, ErbB3, and ErbB4), 5.0 μM (c-abl), 8.0 μM (Flt-1, Flt-3, Flt-4, Flk, KDR, FGFR-1, and Tek), 10.0 μM (PDGFR-β, protein kinase C-α, and cyclin-dependent kinase 1), and 20.0 μM (c-Src and protein kinase A). The reaction is terminated by the addition of 20 μL 125 mM EDTA. Thirty μL (c-abl, c-Src, insulin-like growth factor-1R, RET-Men2A, and RET-Men2B) or 40 μL (all other kinases) of the reaction mixture is transferred onto Immobilon-polyvinylidene difluoride membrane, presoaked with 0.5% H3PO4 and mounted on a vacuum manifold. Vacuum is then applied and each well rinsed with 200 μL 0.5% H3PO4. Membranes are removed and washed four times with 1.0% H3PO4 and once with ethanol. Dried membranes are counted after mounting in a Packard TopCount 96-well frame and with the addition of 10 μL/well of Microscint. IC50 values (±SE) are calculated by linear regression analysis of the percentage inhibition and are averages of at least three determinations.

Protein Kinase Assays

The in vitro kinase assays are performed in 96-well plates (30 μL) at ambient temperature for 15–45 min using the recombinant glutathione S-transferase-fused kinase domains (4-100 ng, depending on specific activity). [γ33P]ATP is used as phosphate donor and polyGluTyr-(4:1) peptide as acceptor. With the exception of protein kinase C-α, cyclin-dependent kinase 1/cycB and protein kinase A are protamine sulfate (200 μg/mL), histone H1 (100 μg/mL), and the heptapeptide Leu-Arg-Arg-Ala-Ser-Leu-Gly (known as Kemptide Bachem) respectively and are used as peptide substrates. Assays are optimized for each kinase using the following ATP concentrations: 1.0 μM (c-Kit, c-Met, c-Fms, c-Raf-1, and RET), 2.0 μM (EGFR, erbB2, ErbB3, and ErbB4), 5.0 μM (c-abl), 8.0 μM (Flt-1, Flt-3, Flt-4, Flk, KDR, FGFR-1, and Tek), 10.0 μM (PDGFR-β, protein kinase C-α, and cyclin-dependent kinase 1), and 20.0 μM (c-Src and protein kinase A). The reaction is terminated by the addition of 20 μL 125 mM EDTA. Thirty μL (c-abl, c-Src, insulin-like growth factor-1R, RET-Men2A, and RET-Men2B) or 40 μL (all other kinases) of the reaction mixture is transferred onto Immobilon-polyvinylidene difluoride membrane, presoaked with 0.5% H3PO4 and mounted on a vacuum manifold. Vacuum is then applied and each well rinsed with 200 μL 0.5% H3PO4. Membranes are removed and washed four times with 1.0% H3PO4 and once with ethanol. Dried membranes are counted after mounting in a Packard TopCount 96-well frame and with the addition of 10 μL/well of Microscint. IC50 values (±SE) are calculated by linear regression analysis of the percentage inhibition and are averages of at least three determinations.

Dosage cellulaire : [1]

Cell lines	T24, BT-474, SK-BR-3, and NCI-H596 cells
Concentrations	~10 μM
Incubation Time	4 or 6 days
Method	Methylene Blue Cell Proliferation Assay.Cells are seeded at 1.5 × 103 cells/well into 96-well microtiter plates and incubated overnight at 37 °C, 5% v/v CO2 and 80% relative humidity. AEE788 dilutions are added on day 1, with the highest concentration being 10 μM. After incubation of the cell plates for an additional 4 (T24) or 6 (BT-474, SK-BR-3, and NCI-H596) days, cells are fixed with 3.3% v/v glutaraldehyde, washed with water, and stained with 0.05% w/v methylene blue. After washing, the dye is eluted with 3% HCl and the absorbance measured at 665 nm with a SpectraMax 340 spectrophotometer. IC50 values are determined by mathematical curve-fitting and are defined as the drug concentration leading to 50% inhibition of net cell mass increase compared with untreated control cultures.

Étude animale : [1]

Animal Models	NCI-H596, DU145, A431, B16 and oncogenic NeuT-transfected HC11 cells in female BALB/c nu/nu (nude) mice
Formulation	N-methylpyrrolidone and PEG300 1:9 (v/v)
Dosages	50 mg/kg
Administration	Dosed orally
Solubility	30% PEG400/0.5% Tween80/5% propylene glycol, 30 mg/mL
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.

Conversion de différents animaux modèles sur la base de la BSA (valeur basée sur les données des lignes directrices provisoires de la FDA)

Species	Baboon	Dog	Monkey	Rabbit	Guinea pig	Rat	Hamster	Mouse
Weight (kg)	12	10	3	1.8	0.4	0.15	0.08	0.02
Body Surface Area (m2)	0.6	0.5	0.24	0.15	0.05	0.025	0.02	0.007
Km factor	20	20	12	12	8	6	5	3

Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by	Animal B Km
	Animal A Km

Par exemple, pour modifier la dose de resvératrol utilisée pour une souris (22,4 mg/kg) à une dose basée sur la BSA pour un rat, multiplier 22,4 mg/kg par le facteur Km pour une souris puis diviser par le facteur Km pour un rat. Ce calcul donne une dose équivalente chez le rat pour le resvératrol de 11,2 mg/kg.

Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) ×	mouse Km(3)	= 11.2 mg/kg
	rat Km(6)

Informations chimiques

Molecular Weight (MW)	440.58
Formula	C27H32N6
CAS No.	497839-62-0

Storage	3 years -20℃Powder
Storage	6 months-80℃in solvent (DMSO, water, etc.)
Synonyms

Solubility (25°C) *	In vitro	DMSO	88 mg/mL (199.73 mM)
		Water	<1 mg/mL (
		Ethanol	<1 mg/mL (
	In vivo	30% PEG400/0.5% Tween80/5% propylene glycol	30 mg/mL
* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble. * Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.