Description du produit .cp_wz table {border-top : 1px solide #ccc;border-left:1px solide #ccc ; } .cp_wz table td{border-right : 1px solide #ccc ; border-bottom : 1px solide #ccc ; remplissage : 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right : 1px solid #ccc;border-bottom : 1px solid #ccc ; rembourrage : 5px 0px 0px 5px;}
Poids moléculaire :
503,58 AMG 900 est un inhibiteur puissant et hautement sélectif des kinases pan-Aurora pour Aurora A/B/C avec une IC50 de 5 nM/4 nM /1 nM. Il est > 10 fois plus sélectif pour les kinases Aurora que p38α, Tyk2, JNK2, Met et Tie2. Phase 1.
Activité biologique L'AMG 900 est une nouvelle classe d'inhibiteurs de petites molécules de phtalazinamine compétitifs avec l'ATP des kinases aurora. Dans les cellules HeLa, l'AMG 900 inhibe l'autophosphorylation d'Aurora-A et -B ainsi que la phosphorylation de l'histone H3 sur Ser, un substrat proximal d'Aurora-B. La réponse cellulaire prédominante des cellules tumorales au traitement AMG 900 est une division cellulaire avortée sans arrêt mitotique prolongé, ce qui entraîne finalement la mort cellulaire. L'AMG 900 inhibe la prolifération de 26 lignées cellulaires tumorales, y compris les lignées cellulaires résistantes au paclitaxel, un médicament antimitotique et à d'autres inhibiteurs de la kinase aurora (AZD1152, MK-0457 et PHA-739358), à de faibles concentrations nanomolaires (environ 2 à 3 nM) . De plus, AMG 900 est actif dans une lignée cellulaire variante HCT116 résistante à AZD1152 qui héberge une mutation aurora-B (W221L). L'administration orale d'AMG 900 bloque la phosphorylation de l'histone H3 de manière dose-dépendante et inhibe significativement la croissance des xénogreffes tumorales HCT116. L'AMG 900 est largement actif dans plusieurs modèles de xénogreffes, dont 3 modèles de xénogreffes multirésistantes, représentant 5 types de tumeurs. L'AMG 900 présente un jeu faible à modéré et un petit volume de distribution. Sa demi-vie d'élimination terminale variait de 0,6 à 2,4 heures. L'AMG 900 est bien absorbé chez les animaux à jeun avec une biodisponibilité orale de 31 % à 107 %. La prise alimentaire a un effet sur le taux (rats) ou l'étendue (chiens) de l'absorption orale d'AMG 900. La clairance et le volume de distribution à l'état d'équilibre chez l'homme sont estimés à 27,3 mL/h/kg et 93,9 mL/kg, respectivement. L'AMG 900 présente des propriétés pharmacocinétiques acceptables chez les espèces précliniques et devrait avoir une faible clairance chez l'homme.
Tests d'enzyme kinase Les protéines aurora-A (TPX2) et aurora-B recombinantes marquées par GST ou His sont exprimées à l'aide d'un système baculovirus et purifiées par chromatographie d'affinité. L'activité de l'AMG 900 est évaluée à l'aide d'un test de fluorescence homogène à résolution temporelle (HTRF) standardisé. Dosages enzymatiques pour 24 autres kinases (aurora-C, p38α, TYK2, JNK2, JAK3, c-Met, VEGFR2, p38β, TIE-2, ABL (T315I), ERK1, BTK, JNK3, CDK5, PKAα, JNK1, p70S6K, PKBα, MSK1, LCK, SRC, IGFR, JAK2 et c-KIT) sont effectués en interne de manière similaire. Les concentrations d'enzyme, de substrat peptidique et d'ATP dans la réaction sont optimisées en fonction de l'activité spécifique de la kinase et des valeurs Km mesurées pour leurs substrats correspondants. L'AMG 900 est évalué dans un essai de liaison de compétition de kinome (n = 353 kinases uniques) par Ambit Biosciences. L'AMG 900 est initialement criblé à une concentration unique de 1000 nM, et les constantes de liaison quantitatives (Kd) sont déterminées pour chaque résultat positif. Méthode Les cellules tumorales sont traitées avec AMG 900 pendant 48 heures, lavées deux fois avec un milieu complet et les cellules densité de 5000 cellules par puits dans des milieux complets sans médicament. Les cellules sont cultivées jusqu'à ce que les puits de contrôle DMSO soient confluents. Les cellules sont colorées avec un colorant cristal violet, lavées avec de l'eau distillée et imagées à l'aide d'un scanner numérique.

Groupes de Produits : Épigénétique > Inhibiteur d'Aurora Kinase