Chine PF-04691502Autorisé par Pfizer 1013101-36-4 Fabricants

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PF-04691502Autorisé par Pfizer 1013101-36-4

Informations de base

Description du produit .cp_wz table {border-top : 1px solide #ccc;border-left:1px solide #ccc ; } .cp_wz table td{border-right : 1px solide #ccc ; border-bottom : 1px solide #ccc ; remplissage : 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right : 1px solid #ccc;border-bottom : 1px solid #ccc ; rembourrage : 5px 0px 0px 5px;}
Poids moléculaire : 425,48 PF-04691502 est un double inhibiteur PI3K(α/β/δ/γ)/mTOR compétitif avec l'ATP avec Ki de 1,8 nM/2,1 nM/1,6 nM/1,9 nM et 16 nM, peu d'activité contre Vps34, AKT, PDK1, p70S6K, MEK, ERK, p38 ou JNK. Phase 2.
PF-04691502 inhibe puissamment la PI3K et mTOR de classe I recombinante dans les tests biochimiques et supprime la transformation des fibroblastes aviaires médiée par la PI3K γ, δ ou le mutant PI3Kα de type sauvage. Dans les lignées cellulaires cancéreuses mutantes PIK3CA et PTEN supprimées, PF-04691502 réduit la phosphorylation d'AKT T308 et AKT S473 (IC (50) de 7,5-47 nM et 3,8-20 nM, respectivement) et inhibe la prolifération cellulaire (IC (50) de 179-313 nM). PF-04691502 inhibe l'activité de mTORC1 dans les cellules telle que mesurée par un test stimulé par les nutriments indépendant de PI3K, avec un IC (50) de 32 nM et inhibe l'activation des effecteurs en aval PI3K et mTOR, notamment AKT, FKHRL1, PRAS40, p70S6K, 4EBP1 et S6RP . L'exposition à court terme au PF-04691502 inhibe principalement PI3K, tandis que l'inhibition de mTOR persiste pendant 24 à 48 heures. PF-04691502 induit l'arrêt du cycle cellulaire G(1), concomitant à la régulation positive de p27 Kip1 et à la réduction de Rb.
L'activité antitumorale de PF-04691502 est observée dans U87 (PTEN null), SKOV3 (mutation PIK3CA) et les xénogreffes de carcinome pulmonaire non à petites cellules résistant au géfitinib et à l'erlotinib. PF-04691502 inhibe la croissance tumorale à 7 jours de 72%. L'imagerie FDG-PET a révélé que le PF-04691502 réduit considérablement le métabolisme du glucose. Les biomarqueurs tissulaires de l'activité de la voie PI3K/mTOR, p-AKT (S473) et p-RPS6 (S240/244), sont également considérablement inhibés après le traitement par PF-04691502.

Kinase Assay	The fluorescence polarization assay for ATP competitive inhibition is done as follows: mPI3Kα dilution solution (90 nM) is prepared in fresh assay buffer (50 mM Hepes pH 7.4, 150 mM NaCl, 5 mM DTT, 0.05% CHAPS) and kept on ice. The enzyme reaction contains 0.5 nM mouse PI3Kα (p110α/p85α complex purified from insect cells), 30 μM PIP2, PF-04691502 (0, 1, 4, and 8 nM), 5 mM MgCl2, and 2-fold serial dilutions of ATP (0–800 μM). Final dimethyl sulfoxide is 2.5%. The reaction is initiated by the addition of ATP and terminated after 30 minutes with 10 mM EDTA. In a detection plate, 15 uL of detector/probe mixture containing 480 nM GST-Grp1PH domain and 12 nM TAMRA tagged fluorescent PIP3 in assay buffer is mixed with 15 uL of kinase reaction mixture. The plate is shaken for 3 minutes, and incubated for 35 to 40 minutes before reading on an LJL Analyst HT.

Kinase Assay

The fluorescence polarization assay for ATP competitive inhibition is done as follows: mPI3Kα dilution solution (90 nM) is prepared in fresh assay buffer (50 mM Hepes pH 7.4, 150 mM NaCl, 5 mM DTT, 0.05% CHAPS) and kept on ice. The enzyme reaction contains 0.5 nM mouse PI3Kα (p110α/p85α complex purified from insect cells), 30 μM PIP2, PF-04691502 (0, 1, 4, and 8 nM), 5 mM MgCl2, and 2-fold serial dilutions of ATP (0–800 μM). Final dimethyl sulfoxide is 2.5%. The reaction is initiated by the addition of ATP and terminated after 30 minutes with 10 mM EDTA. In a detection plate, 15 uL of detector/probe mixture containing 480 nM GST-Grp1PH domain and 12 nM TAMRA tagged fluorescent PIP3 in assay buffer is mixed with 15 uL of kinase reaction mixture. The plate is shaken for 3 minutes, and incubated for 35 to 40 minutes before reading on an LJL Analyst HT.

Dosage cellulaire : [1]

Cell lines	BT20, U87MG, and SKOV3 cells
Concentrations	0-3 mM
Incubation Time	3 days
Method	BT20, U87MG, and SKOV3 cells are plated at 3,000 cell/well in 96-well culture plates in growth medium with 10% FBS. Cells are incubated overnight and treated with DMSO (0.1% final) or serial diluted compound for 3 days. Resazurin is added to 0.1 mg/mL. Plates are incubated at 37 °C in 5% CO2 for 3 hours. Fluorescence signals are read as emission at 590 nm after excitation at 530 nm. IC50 values are calculated by plotting fluorescence intensity to drug concentration in nonlinear curve

Étude animale : [2]

Animal Models	LSL-KrasG12D heterozygous mice (B6.129-Kras tm4Tyj) and Ptendel mice (c;129S4-Pten tm1Hwu/J), Orthotopic transplant of ovarian tumors
Formulation	0.5% methylcellulose
Dosages	daily at either 7.5 or 10 mg/kg
Administration	Administered via oral gavage

Conversion de différents animaux modèles sur la base de la BSA (valeur basée sur les données des lignes directrices provisoires de la FDA)

Species	Baboon	Dog	Monkey	Rabbit	Guinea pig	Rat	Hamster	Mouse
Weight (kg)	12	10	3	1.8	0.4	0.15	0.08	0.02
Body Surface Area (m2)	0.6	0.5	0.24	0.15	0.05	0.025	0.02	0.007
Km factor	20	20	12	12	8	6	5	3

Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by	Animal B Km
	Animal A Km

Par exemple, pour modifier la dose de resvératrol utilisée pour une souris (22,4 mg/kg) à une dose basée sur la BSA pour un rat, multiplier 22,4 mg/kg par le facteur Km pour une souris puis diviser par le facteur Km pour un rat. Ce calcul donne une dose équivalente chez le rat pour le resvératrol de 11,2 mg/kg.

Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) ×	mouse Km(3)	= 11.2 mg/kg
	rat Km(6)

Téléchargement d'informations chimiques PF-04691502 SDF

Molecular Weight (MW)	425.48
Formula	C22H27N5O4
CAS No.	1013101-36-4

Storage	3 years -20℃Powder
Storage	6 months-80℃in solvent (DMSO, water, etc.)
Synonyms

Solubility (25°C) *	In vitro	DMSO	14 mg/mL (32.9 mM)
		Water	<1 mg/mL (
		Ethanol	<1 mg/mL (
* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble. * Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.